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Univ.-Prof. Dr. Peter Hofmann
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Univ.-Ass. Dr. Christoph Ebner

Nach: Rosenthal et al., 2002

Abb. 1: Die Veränderung des MADRS-Scores im Vergleich zum Ausgangswert: Nach Umstellung auf Escitalopram sinkt der MADRS-Gesamtscore deutlich ab – die Therapie wirkt.

Nach: Goldstein DJ et al, Pain 2005;116(1–2):109 –18.

Abb. 2: Direkter analgetischer Effekt von Duloxetin: Schmerzen bei distaler diabetischer Polyneuropathie

Nach: Thase ME et al. Br J Psychiatry 2001;178:234–41.

Abb. 3: Remissionsquoten Venlafaxin

Nach: Clayton AHet al. J Clin Psychiatry 2002;63:357–66.

Abb. 4: Bupropion: Geringere sexuelle Dysfunktion im Vergleich zu anderen Antidepressiva

Nach: Montgomery und Kasper, Int Clin Psychopharmacol. 2007;22(5):283–91.

Abb. 5: Agomelatin: Je höher der Schweregrad der Depression, desto größer der Behandlungserfolg

 

Moderne Antidepressivatherapie

Standards und Neuentwicklungen

In den letzten drei Jahrzehnten ist es, mit der Entwicklung der so genannten selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), zu einer Revolution in der Behandlung der Depression gekommen. Mit dieser Produktgruppe war es erstmals möglich, depressive Erkrankungen mittels einfacher Strategien (1 × 1 Dosierung) bei hoher Effektivität durchzuführen. So haben die Antidepressiva einen Siegeszug um die Welt angetreten und gehören heute zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten überhaupt. Gerade dadurch wurde eine neue Ära moderner, antidepressiver Pharmakotherapie eingeleitet. Einer der wesentlichen Effekte dürfte darin liegen, dass in den industrialisierten Staaten seit der Einführung der SSRI die Suizidraten rückläufig sind – was eine sensationelle Entwicklung moderner Behandlungsstrategien in der Psychiatrie reflektiert.

Mit der Substanzgruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer hat die Revolution in der Pharmkotherapie der Depression in einer globalen Perspektive begonnen. Es ist allgemein akzeptiert, dass diese Substanzen als Therapeutika der ersten Wahl etabliert sind; sie zeichnen sich durch ihr hervorragendes Nebenwirkungsprofil bei sehr guter Wirksamkeit aus. Berichtenswert ist, dass es zwischenzeitlich zu allen etablierten Substanzen – bis auf Escitalopram – Generika gibt, wodurch wahrscheinlich der weitläufige Gebrauch, vor allem in der Allgemeinpraxis, noch größer geworden ist.

War jahrelang das Thema, dass die Depression zu selten erkannt und zu selten effizient behandelt wird, so mehren sich vor allem in diesem Bereich des breiten Einsatzes der SSRI Stimmen, die sagen, wir erleben eine Überverordnung, jegliche Form psychischer Befindlichkeitsstörung, die depressiv imponiert, würde mit Antidepressiva der SSRI-Gruppe behandelt und dabei würde weit über das Ziel hinaus geschossen werden. Diesbezüglich gibt es keine wissenschaftliche Evidenz, aber es finden sich doch einige Anhaltspunkte in der Beobachtung, dass „da etwas dran sein könnte“. Hier müssen wir gerade aus fachärztlicher Sicht die Standards wahren. Sehr hilfreich sind hier die regelmäßig erscheinenden Konsensuspapiere der Österreichischen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie (ÖGPP).

Die aktuelle Therapie mit SSRIs

Was die aktuelle Therapie mit SSRIs anlangt, so gibt es zwei Aspekte, die hier gesondert erwähnt werden sollten. Erstens: Macht es Sinn von einem SSRI zu einem anderen zu wechseln? Diese Frage stellt sich immer wieder in der täglichen Praxis und sie kann eindeutig mit JA beantwortet werden. Es macht durchaus Sinn von Paroxetin auf Sertralin umzusteigen und umgekehrt beziehungsweise von Fluoxetin auf Escitalopram und so weiter. Denn man darf nicht übersehen, dass die Substanzen trotz ihrer Gemeinsamkeiten in der Wirkendstrecke eine sehr heterogene Gruppe sind und scheinbar macht es immer Sinn hier Veränderungen innerhalb der Gruppe vorzunehmen. Dieser Frage wurde konkret in einer klinischen Studie von Rosenthal und Mitarbeitern nachgegangen, wobei von verschiedenen SSRI-Behandlungen wegen unzureichenden Therapieeffektes auf Escitalopram 10 bis 20 mg/Tag umgestellt wurde. Es zeigte sich, dass in den folgenden zwei Behandlungsmonaten durchaus hervorragende Therapieeffekte erzielbar waren (Abb. 1). Im Zusammenhang mit Escitalopram sei noch erwähnt, dass es tatsächlich überzeugende Hinweise gibt, dass Escitalopram gegenüber dem Citalopram eine höhere Wirksamkeitsdimension erreicht und sogar den SNRI gegenüber gleichwertig ist.

Der zweite wesentliche Punkt ist, dass explizit darauf hingewiesen werden muss, dass es von hoher klinischer Relevanz ist, und mittlerweile nachhaltig mehrfach nachgewiesen wurde, dass SSRI ein erhöhtes Risiko für Magenblutungen aufweisen. In diesem Zusammenhang gilt es aufmerksam zu sein, gefährdete Persönlichkeiten von Anfang an entsprechend medikamentös zu schützen und mit höchster Aufmerksamkeit alle Patienten zunächst entsprechend aufzuklären und dann auch immer wieder gezielt nachzufragen und im Bedarfsfall nicht zu zögern.

Die Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren (SNRI)

Duloxetin

Mit Duloxetin und den anderen SNRI fand sich eine intensive Auseinandersetzung mit der Körperlichkeit der Depression – vor allem im Bereich körperlicher Symptome genereller Natur, aber auch im Bereich von Schmerzsymptomen. Duloxetin ist nachweislich ein hochpotentes Antidepressivum, das bei allen Schweregraden der Depression wirksam ist, über alle Lebensalter hinweg, und das einfach zu handhaben ist. Es eignet sich tatsächlich für eine 1 × 1 Dosierung mit 60 mg.

In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass die Rezeptorokkupanz bei Einmalgabe weit über die Plasmahalbwertszeit hinausgeht. So findet sich selbst nach mehr als zwei Tagen im Gehirn eine 45-prozentige Serotonin-Transporter-Okkupanz Dies ist hochrelevant und ein starkes Argument für die 1 × 1 Dosierung, was die Compliance verbessert. Duloxetin hat mittlerweile auch die Zulassung für die Behandlung für die diabetische Polyneuropathie (siehe Abb. 2).

Es sei darauf verwiesen, dass die Dosierung in der Schmerzbehandlung dieselbe ist wie in der Depressionsbehandlung. Es macht durchaus Sinn auf 120 mg Tagesdosis zu steigern. Man beachte, bei der hier abgebildeten Studie, dass sich keine depressiven Patienten dabei gefunden haben, sondern hier tatsächlich reine Schmerzwirksamkeit zur Darstellung gelangt. Der Wirkmechanismus dürfte über die Wirkung der absteigenden serotonergen und noradrenergen Bahnen im Rückenmark meliert sein. Dieser Wirkmechanismus wird auch für die anderen SRNI Milnacipran und Venlafaxin postuliert. Ein anderer, ganz wesentlicher, Aspekt hinsichtlich dieser dualen Wirksamkeit ist, dass möglicherweise neurotrope Faktoren positiv beeinflusst werden, das heißt degenerative Erscheinungen wie sie im Rahmen eines lebenslangen Verlaufs einer depressiven Erkrankung auftreten können, werden möglicherweise gerade durch diese Substanzen konterkariert. Dies ist aber wissenschaftliches Neuland, hier wird noch einiges zu erwarten sein.

Venlafaxin

Aufgrund seiner hervorragenden Wirksamkeit und seiner attraktiven Dosierungsmöglichkeiten, man denke an die 75 mg ret. Kapsel und die 150 mg ret. Kapsel, wo Kombinationen bis jenseits von 400 mg möglich sind (man beachte aber, dass es sich hier ausschließlich um Hoch-Level-Gaben handelt – die vom Hersteller empfohlene Höchstdosis beträgt 225 mg pro Tag!), gibt es die Möglichkeit, fast alle Leidenszustände der Depression und von Depressionen kombiniert mit Schmerzzuständen zu behandeln.

Venlafaxin hat mittlerweile einen Etablierungsgrad in globaler Hinsicht erreicht, dass es tatsächlich als weltweiter Megaseller gesehen werden kann, wodurch es zum einen eine enorme klinische Erfahrung gibt; auf der anderen Seite gibt es kaum ein wissenschaftliches Thema, zu dem es nicht eine klinische Studie mit Venlafaxin gibt – möglicherweise ist Venlafaxin das zur Zeit am besten untersuchte Antidepressivum der Welt.

Das, was diese Substanz auszeichnet und stark macht, ist das Potential bei Patienten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eine Remission herbeizuführen. Das Erreichen der Remission ist wesentlich, vor allem was prognostische Aspekte anlangt. Das neuartige, das mit Venlafaxin gekommen ist, war, dass Remissionsquoten jenseits von 40 Prozent erreichbar sind (siehe Abb. 3). Diese Dimension liegt deutlich über jener der SSRI. Zu Venlafaxin gibt es mittlerweile die einzige groß angelegte Multi-Center-Studie zur Frage der prophylaktischen Wirksamkeit über einen Zeitraum von zwei Jahren in Form der so genannten Prevent-Study. Nach zwei Jahren war das kombinierte Rückfallrisiko unter Venlafaxin-Therapie ungleich geringer im Vergleich zu Placebo.

Neuentwicklungen

Vor wenigen Jahren wurde eine neuartige retardierte Form des Wellbutrin® (Bupropion) in Österreich auf den Markt gebracht. Diese Substanz ist seit Jahren weltweit etabliert, war aber bisher in Österreich in anderer Retardform nur als Zyban® zur Raucherentwöhnung im Einsatz. Ganz aktuell erleben wir die Markteinführung des Valdoxan® (Agomelatin), einer vielversprechenden neuen Substanz aus einer völlig neuen pharmakologischen Klasse. Auf diese beiden soll in der Folge noch eingegangen werden.

Bupropion

Bei Bupropion handelt es sich um eine Substanz, die selektiv im Noradrenalin- und Dopaminsystem die Wiederaufnahme hemmt. Dadurch gibt es keine klinisch-signifikanten Wirkungen im Serotoninsystem und vor allem nicht im Histamin-, Muskarinsystem und anderen Rezeptorsystemen. Der große Vorteil, der sich daraus ergibt, ist, dass es keine typischen serotonergen Nebenwirkungen wie Übelkeit oder ähnliches gibt und sich kein Anhalt für erhöhte Müdigkeit oder Gewichtszunahme findet. Das ist für die Compliance und Verträglichkeit besonders wichtig. Durch die zuletzt auf den Markt gekommene Retardierungsform XR ist es gelungen eine Darreichungsform anzubieten, die man nur einmal einnehmen muss, nämlich in der Früh. Bis zum Abend hin fällt der Wirkspiegel im Blut soweit wieder ab, dass keine Schlafstörungen ausgelöst werden.

Die große Stärke des Bupropion ist zum einen, dass die Substanz extensiv untersucht wurde. Es liegen zahlreiche plazebokontrollierte Doppelblindstudien, aber auch Vergleiche zu etablierten Substanzen wie Escitalopram und Venlafaxin vor. Im Gesamtüberblick zeigt sich, dass Bupropion hervorragend antidepressiv wirksam ist – über verschiedenste Stadien und Schweregrade der Depression hinweg.

Besonderes Augenmerk wurde auf zwei Schwerpunkte gelegt, nämlich auf die Frage „Energiehaushalt“ und „sexuelle Nebenwirkungen“. Hierbei zeigte sich, dass Bupropion gerade im Bereich „Lebensschwung“ und „Energie“ besonders gut wirksam ist. Dies zeigt sich auch bei älteren Patienten!

Es finden sich keinerlei müde machenden Effekte oder kognitiven Beeinträchtigungen, weshalb diese Substanz besonders für berufstätige Menschen geeignet ist, die auch Auto fahren müssen.

Im Bereich der sexuellen Nebenwirkungen zeigte sich, dass die Substanz besonders attraktiv ist aufgrund der Tatsache, dass sie überhaupt nicht ins Serotoninsystem eingreift und daher praktisch keine sexuellen Nebenwirkungen produziert (Abb. 4). Womit man an Nebenwirkungen rechnen muss sind Mundtrockenheit, eventuell Schlaflosigkeit.

Von der Bewertung her ist diese Substanz eine wesentliche Bereicherung unserer therapeutischen Möglichkeiten, da sie zunächst einmal für alle Patienten geeignet ist, die SSRI nicht vertragen, dann für Menschen, die besonders sensibel mit sexuellen Nebenwirkungen auf Antidepressiva-Therapie reagieren, aber auch für Menschen, die ein Gewichtsproblem haben, da es hier zu keiner Gewichtszunahme kommt. Interessant wird sicher auch die Gabe bei Patienten mit ausgeprägteren Burn-Out Syndromen.

Agomelatin

Das Besondere an Agomelatin ist, dass diese Substanz vor allem im Melatonin-System angreift und sonst im Wesentlichen, abgesehen von einer 5-HT2C-antagonistischen Wirkung keine Wirkungen in anderen Rezeptorsystemen zeigt. Dadurch ist alleine von der Rezeptorpharmakologie ableitbar, dass zum einen mit einer schlafverbessernden Wirksamkeit und auf der anderen Seite mit einer hervorragenden Verträglichkeit zu rechnen ist.

In den großen kontrollierten Zulassungsstudien fand sich eine hervorragende antidepressive Wirksamkeit, wo nicht nur eine eindeutige Überlegenheit gegenüber Plazebo nachgewiesen werden konnte (s. Abb. 5), sondern teilweise hervorragende Effekte im Vergleich zu SSRI und SNRI. Es hat sich auch in den Untersuchungen die Schlafqualität wesentlich verbessert – ohne die Tageswachsamkeit und Leistungsfähigkeit während des Tages zu beeinträchtigen. Des Weiteren dürfte die Substanz im Vergleich zu SSRI und SNRI ein deutlich geringes Potential an sexuellen Nebenwirkungen aufweisen. Wichtig ist, dass Agomelatin standardmäßig mit 25 mg dosiert wird, es aber auch die Möglichkeit gibt auf 50 mg zu erhöhen.

Dieser völlig neue pharmakologische Ansatz des Agomelatins wäre tatsächlich eine wesentliche Bereicherung unserer antidepressiven therapeutischen Möglichkeiten. Es bleibt abzuwarten, ob die Substanz in Österreich tatsächlich auf den Markt kommt. Fürs erste sind Preisvorhandlungen gescheitert.

Bisherige Entwicklungen und Ausblick

Wir befinden uns in der glücklichen Situation, dass uns hervorragende, etablierte, sichere Substanzen wie die SSRI und SNRI zur Behandlung der Depression zur Verfügung stehen. Es handelt sich hier um etablierte Therapeutika erster Wahl, die mittlerweile aufgrund der Tatsache, dass es bereits für fast alle Generika gibt, alle in der grünen Box zur Verfügung stehen, also frei verschreibbar sind.

Zu diesen etablierten Substanzen können wir glücklicherweise Neuentwicklungen und Zulassungen registrieren – wie Bupropion, das bei uns in der grünen Box ist, mit seinen Stärken im Bereich der Leistungsfähigkeit, Energie und auf der Ebene sexueller Nebenwirkungen, aber auch Agomelatin, das ein „kräftiges“ Antidepressivum ist, bei einem hervorragenden Nebenwirkungsprofil.

Der ökonomische Druck, der zurzeit überall herrscht, kann aber leider zu der Einschränkung führen, dass etwa Agomelatin in Österreich nicht frei zur Verfügung stehen wird. Wagt man einen Ausblick, so muss man feststellen, dass die Situation deprimierend ist. Es findet sich kein Anhalt für großartige Neuentwicklungen. Es zeichnet sich nicht ab, dass in den nächsten Jahren neue attraktive Substanzen auf den Markt kommen werden. Agomelatin dürfte fürs erste die letzte große Innovation gewesen sein.

 

Literatur bei den Verfassern

1 Universitätsklinik für Psychiatrie, Graz

P. Hofmann1, C. Ebner1, psychopraxis. neuropraxis 3/2010

  • Herr Mustafa Sentürk, 04.06.2015 um 02:07:

    „Grüss euch !

    Also mit dem SNRI und den anderen Antidepressivumarten kenne ich mich nicht aus. Das was man mir abreicht ist eine SSRI (Paroxetin) .Und ich finde sie wirklich hammer diese medikamenten helfn mir bei allen depression zuständen.
    Ich meine wenn jemand depressiv ist, sind das ne menge störüngen,wie angst unruhe, panik und mein bestes Schlafstörungen. Bei schlafen helfen diese Tabletten 1A , indem zusammenhang dass am Tag keine müdigkeit da ist.
    Wenn sie mir was besseres empfählen können schreiben sie mir einfach.

    Mit freundlichen Grüssen

    Mustafa Sentürk“

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