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Foto: photos.com (Montage)
Die Vorstellung von einem einzelnen „Aggressions-Gen“ kann aus heutiger Sicht nicht aufrechterhalten werden.
 

Brutale Gene

Molekularbiologische Grundlagen der Aggression und Impulsivität bei bipolaren Erkrankungen.

Aggression und erhöhte Impulsivität sind klassische Symptome manischer Episoden bei bipolaren Erkrankungen. Es gibt jedoch auch Anhaltspunkte für eine andauernde pathologische Affekt- und Impulskontrolle, die bei einigen bipolaren Patienten auch während euthymer Phasen nachweisbar ist. Dieses klinische Charakteristikum scheint einen prognostisch relevanten Trait-Marker bei Subtypen innerhalb des bipolaren Spektrums darzustellen und mit einer schlechteren Prognose assoziiert zu sein.

 

Zu genetischen und neurobiologischen Grundlagen pathologischer Aggression bei bipolaren Erkrankungen gibt es zahlreiche Publikationen, teilweise mit kontroversiellen Ergebnissen. Zusammenhänge zwischen pathologischer Aggression und Impulsivität werden jedoch erst in letzter Zeit untersucht, betonte Dr. Moritz Mühlbacher von der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Christian-Doppler-Klinik, Salzburg.

Pathologische Aggression ist definiert als Reaktion auf eine tatsächliche oder vermeintliche Provokation. Dabei gibt es große Überlappungen mit dem Konzept der Impulsivität. Dieses setzt sich aus drei Teilbereichen zusammen:

  1. attentionale Impulsivität: Fähigkeit, die Aufmerksamkeit während eines längeren Zeitabschnitts zu fokussieren
  2. motorische Impulsivität: eine motorische Aktion ohne Kontemplation und
  3. nicht-planende Impulsivität: Unfähigkeit, Konsequenzen der eigenen Handlung zu erkennen.

Die Durchschnittswerte der Allgemeinbevölkerung liegen auf der 120 Punkte umfassenden Impulsivitätsskala nach Barratt (BIS-11) zwischen 50 und 70. Werte über 72 gelten als hochimpulsiv und sind mit einem doppelt so hohen Risiko für Selbstverletzungen oder kleine Delikte verbunden. Die Impulsivitätswerte von Patienten mit bipolarer Erkrankung liegen jedoch im Schnitt im hochimpulsiven Bereich (80,3), unabhängig von der Phase, wie Swann et al. 2009 nachweisen konnten.

Neurobiologische Grundlagen

Die Inhibition aggressiver Impulse erfolgt durch die regulierende Balance des präfrontalen Kortex (vor allem orbitofrontaler und ventromedialer Kortex) und des anterioren cingulären Kortex. Die Akzentuierung einzelner Areale scheint jedoch zwischen gesunden Personen und psychiatrischen Patienten unterschiedlich stark zu sein. Das könnte bedeuten, dass die neurobiologischen Grundlagen für die Impulsivität bei diesen Patienten andere sind als für Gesunde.

Mögliche Ursache für Fehlsteuerungen ist eine Dysbalance zwischen inhibitorischen und exzitatorischen Neurotransmittern. Neurochemisch sind die serotonergen Grundlagen am besten untersucht. So fördert niedriger 5HT-Turnover Aggression und Impulsivität.

Von der für den Serotoninabbau zuständigen Monoaminoxidase gibt es genetische Varianten mit niedrigerer Aktivität (MAO-L-Variante), die mit aggressivem Verhalten assoziiert sind. Es gibt Hinweise dafür, dass es bei Trägern dieser Genvariante bereits während der Gehirnentwicklung zu morphologischen und funktionellen Veränderungen im anterioren cingulären Kortex kommen kann. Damit es jedoch zu einer Relevanz auf Verhaltensebene kommt, müssen in der Kindheit und Jugend Umwelteinflüsse im Sinne von Vernachlässigung oder Abusus hinzukommen. In diesem Fall wird die hemmende Wirkung des anterioren Cingulums auf die Amygdala kompensatorisch, jedoch nicht ausreichend, durch Teile des präfrontalen ventromedialen Kortex übernommen.

Dieser Regelkreis ist bei vielen von pathologischer Aggression betroffenen Personen nachgewiesen worden. Bei psychisch Gesunden wird der Einfluss des Polymorphismus möglicherweise durch das Fehlen von verstärkenden Faktoren ausgeglichen.

Am Abbau von exzitatorischen Monaminen wie Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin, die eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie affektiver Erkrankungen spielen, ist die Catechechyl-O-Methyltransferase (COMT) beteiligt.

Der COMT-Val108/158Met-Polymorphismus

Dieser Abbau findet im präfrontalen und temporalen Kortex primär an den Postsynapsen und in Astrozyten statt. Das COMT-Gen liegt auf Chromosom 22 und kommt in verschiedenen Varianten vor. Eine häufig auftretende Punktmutation mit singulärem Basenaustausch bewirkt eine Änderung der Aminosäure Valin (Val) zu Methionin (Met) und damit eine drei- bis vierfach reduzierte enzymatische Aktivität.

Damit verbleibt mehr Dopamin im synaptischen Spalt. In der mitteleuropäischen Bevölkerung ist mit einer Verteilung der Genomtypen von ungefähr 25 Prozent homozygot Val, 25 Prozent homozygot für Met und 50 Prozent heterozygot zu rechnen.

Neben dem direkten Einfluss auf den Monoaminstoffwechsel scheint der COMT-Polymorphismus auch mit morphologischen Veränderungen des ZNS in Regionen, die mit der Steuerung von Affekten und Impulskontrolle in Verbindung gebracht werden (vor allem des anterioren cingulären Cortex), assoziiert zu sein.

Auch könnte es einen Zusammenhang mit spezifischen Persönlichkeitsmerkmalen geben. So erreichen Met-homozygote schizophrene Patienten in psychologischen Tests höhere Scores für Aggressivität und Suizidalität. Met-Homozygotie ist aber auch unabhängig von der Diagnose einer psychischen Erkrankung mit besonders gewalttätigen Suizidversuchen assoziiert. Umgekehrt scheint Val-Homozygotie ein Suizid-protektiver Faktor zu sein.

Untersuchung bei Patienten mit bipolarer Erkrankung

Den Einfluss des COMT-Polymorphismus auf die Impulsivität und Aggression bei bipolaren Patienten untersuchten Mühlbacher et al. bei 58 euthymen bipolaren Patienten (Bipolar Typ-I nach DSM-IV), die seit mindestens drei Monaten stabil waren, definiert als CGI≤3, YMRS≤12, HAMD<10 und keine komorbide Achse-II-Störung oder aktuellen Substanzmissbrauch aufwiesen. 54 psychisch gesunde Kontrollen wurden in die Untersuchung eingeschlossen und genotypisiert. Die Quantifizierung von Aggressivität, Impulsivität und Ärger erfolgte jeweils anhand der Brown Goodwin Lifetime Agression Scale (BGA), Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11) und anhand des Stait-Trait Anger-Expression Inventory (STAXI).

Die Ergebnisse der Genotypisierung ergaben keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung des COMT-Polymorphismus zwischen bipolaren Patienten und gesunden Kontrollen. Für Met / Met-homozygote, bipolare Patienten zeigte sich jedoch eine statistisch signifikante Korrelation mit erhöhter Aggressivität in der BGA (Gesamtscore p<0,01). Auch konnten Effekte auf die Impulsivität nachgewiesen werden. So war die Impulsivität in der Met / Met-Gruppe insgesamt erhöht (BIS-11 Gesamtscore, p<0,01), einzelne Teilbereiche waren aber unterschiedlich betroffen. Eine ähnliche Situation war bei einzelnen Aggressionswerten zu beobachten. So zeigte sich in der Met / Met-Gruppe eine signifikant gesteigerte Tendenz, gefühlten Ärger nach außen zu richten (STAXI-AO, Anger-Out, p>0,01), in der Val / Val-Gruppe jedoch diesen nach innen zu richten. Auch der Wert bezüglich State anger war in dieser Patientengruppe signifikant höher. Bei gesunden Kontrollen fanden sich zwischen den verschiedenen COMT-Genvarianten keine statistisch signifikanten Unterschiede bei BIS-11 und STAXI-Ergebnissen.

Offene Fragen

Diese Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass der Met / Met-Genotyp des COMT-Gens mit erhöhter Impulsivität und Aggression bei Patienten mit bipolaren Erkrankungen assoziiert sein könnte und eventuell einen negativ modulierenden, prognostisch ungünstigen Faktor für den Verlauf dieser impulsiven Risikogruppe darstellt. COMT-Heterozygote zeigten durchschnittlich die geringste Ausprägung von Impulsivität und Aggression.

Einschränkend gab Mühlbacher zu bedenken, dass in dieser Studie nur ein einziges Gen und keine der anderen, ebenfalls bekannten COMT-Polymorphismen untersucht wurden. Er betonte auch, dass die Vorstellung von einem einzelnen, ausschlaggebenden „Aggressions-Gen“ aus heutiger Sicht nicht aufrechterhalten werden kann. Weiters gebe es bisher nur wenige Erkenntnisse zu den Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen. Untersuchungen zum Einfluss genetischer Faktoren dienen mehr dem Erkenntnisgewinn neurobiologischer Grundlagen zu Aggression und Impulsivität und weniger der Suche nach genetischer Veranlagung zu Aggression.

 

Quelle: 11. Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie, 19. bis 20. November 2009, Wien

Von Dr. Friederike Hörandl, Ärzte Woche 08 /2010

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