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Abb. 1: Wenn die Hände zittern, sind die Fotos verwackelt – der Essentielle Tremor zählt zu den häufigsten Bewegungsstörungen in der Neurologie.
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Dr. Dietrich Haubenberger

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Abb. 2: Bei einer Mehrzahl der betroffenen Patienten führt Essentieller Tremor zu einer signifikanten Behinderung im Alltag, viele Bewegungen sind erschwert.

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Abb. 3: Etwa drei Viertel der Patienten fühlen sich durch den Tremor beim Schreiben beeinträchtigt.

          Haubenberger

Abb. 4: Stammbaum einer ET-Familie mit charakteristischem, autosomal-dominatem Verteilungsmuster. Die Zahlen- und Buchstabenkombination entsprechen den individuellen anonymisierten Codes zur genetischen Analyse.

 
Psychiatrie und Psychotherapie 11. November 2009

Essentieller Tremor – tatsächlich gutartig?

Neue Erkenntnisse zu Epidemiologie, Pathophysiologie, Genetik und Therapie

Zusammenfassung: Mit einer Prävalenz von bis zu 5,6 Prozent in der Bevölkerung stellt der Essentielle Tremor (ET) eine der häufigsten Bewegungsstörungen in der Neurologie dar. Wenngleich ET weiterhin als „gutartiger familiärer Tremor“ bezeichnet wird, zeigen rezente Studien über tremor-assoziierte Symptome wie cerebelläre, kognitive oder psychiatrische Auffälligkeiten ebenso wie die Beobachtung von signifikanten Beeinträchtigungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens bei bis zu 75 Prozent der ET-Patienten, dass das Attribut „gutartig“ bei ET zunehmend in Frage gestellt werden sollte. In den letzten Jahren wurde auch gezeigt, dass ET mit charakteristischen neuropathologischen Veränderungen einhergeht, die vorwiegend das Cerebellum, mit einem Verlust an Purkinje-Zellen sowie axonalen Schwellungen („Torpedo-Zellen“), betreffen. Diese Beobachtungen sowie die Ergebnisse aus groß angelegten epidemiologischen Studien über die familiäre Häufung von ET und der Parkinson-Erkrankung geben Anlass zur Diskussion über einen potentiellen neurodegenerativen Prozess als pathophysiologisches Korrelat von ET. Die erste genomweite Assoziationsstudie bei ET identifizierte eine mit ET assoziierte genetische Variante im LINGO1-Gen, dessen Protein für axonale Integrität relevant ist und im zentralen Nervensystem exprimiert wird. Propranolol und Primodin sind weiterhin die erste Therapieempfehlung. Mit Topiramat steht nun eine dritte Substanz zur Verfügung, die sich als eindeutig effektiv in der ET-Behandlung erwiesen hat.

Summary: With a prevalence up to 5.6 percent in the general population, essential tremor (ET) is considered to be one of the most frequent movement disorders in the field of neurology. While still attributed as “benign familial tremor”, recent studies on tremor-associated symptoms such as cerebellar dysfunction, cognitive and psychiatric co-morbidities as well as the observation that up to 75 percent of ET patients report a significant impairment in their daily life activities, the view of ET as a “benign” condition now shifts towards recognizing the often underestimated impact of ET-related disabilities on patients. In the past years, it has furthermore been demonstrated, that ET is accompanied with distinct neuropathological changes affecting mainly the cerebellum with loss of Purkinje-cells as well as axonal swellings (“torpedo-cells”). These observations, as well as findings from large-scale epidemiological studies of a familial association of ET with Parkinson’s disease give rise to the discussion about a possible neurodegenerative process as pathophysiological correlate of ET. The first genome-wide association study in ET identified a genetic variant in the LINGO1 gene, which codes for a protein that is relevant for axonal integrity and is expressed throughout the central nervous system, as being associated with ET. Regarding therapy, the first-line recommendations of propranolol and primidone remain unchanged. With topiramate, a third substance has now been shown unambiguously as being effective in treating ET.

Der Essentielle Tremor zählt mit einer Prävalenz von 0,4 bis 5,6 Prozent in der Bevölkerung zu den häufigsten Bewegungsstörungen in der Neurologie. Eine populationsbasierte Studie zur Häufigkeit von Bewegungsstörungen unter Einwohnern der Stadt Bruneck (Südtirol) ergab, dass bei 14,5 Prozent aller Einwohner ab dem Alter von 50 Jahren ein Tremor in der neurologischen Untersuchung nachweisbar war (Wenning et al. 2005). Tremor stellt damit die häufigste Bewegungsstörung dar, gefolgt vom Restless-Legs-Syndrom mit 10,8 Prozent und Parkinsonismus mit 6,95 Prozent (Abb. 1).

Durch klinische und elektrophysiologische, weiterführende Tremordiagnostik konnte gezeigt werden, dass nach dem physiologischen Tremor der Essentielle Tremor (ET) mit 3,06 Prozent in der Gesamtbevölkerung die zweithäufigste Ursache des Tremors darstellt und damit in besagter Studie häufiger als Parkinson-Tremor auftrat (2,75 %).

Historisch gesehen leitet sich das Adjektiv „essentiell“ von der Beobachtung ab, dass Tremor das zentrale und isolierte – quasi „essentielle“ – Symptom bei Patienten mit ET darstellt (Louis et al. 2008). Dr. Germanus Flatau hat in seinem 1908 in der Zeitschrift „Archiv für Psychiatrie und Nervenerkrankungen“, den nunmehrigen European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences, erschienen Monogramm „Ueber hereditären essentiellen Tremor“ ET wie folgt beschrieben: „Der hereditäre essentielle Tremor ist eine Krankheit, die auf ererbter Anlage entsteht und bei der der Tremor als einziges Symptom oder als Hauptsymptom neben einigen wenigen anderen nervösen Erscheinungen das Wesen der Krankheit ausmacht.“

Wenngleich mehr als 100 Jahre nach jener Beschreibung Hypothesen zur Aetiologie des ET weiterhin kontrovers diskutiert werden, haben Studien der vergangenen Jahre einen substantiellen Beitrag zur Pathologie, Pathophysiologie, Genetik sowie über bereits von Flatau beobachtete Co-Morbiditäten erbracht.

Wie „gutartig“ ist Essentieller Tremor?

ET wird vielfach aufgrund der Abwesenheit weiterer Auffälligkeiten im neurologischen Status als „benigner“ Essentieller Tremor beschrieben. Bei genauerer Betrachtung der klinischen Symptomatik, sind – abseits des klassischen Halte- und Aktionstremors – oftmals weitere Auffälligkeiten im neurologischen Status zu beobachten: Besonders in fortgeschrittenen Stadien sind bei einem Teil der Patienten cerebelläre Symtpome wie Intentionstremor, Gangataxie sowie Blickdysmetrie nachzuweisen. Ein weiterer Hinweis auf die Rolle des Kleinhirns in der ET-Pathophysiologie ist die Beobachtung, dass bei ET-Patienten mit dem motorischen Lernen sowie der Blink-Reflex-Konditionierung weitere cerebelläre Funktionen beeinträchtigt sind. Bei ET-Patienten mit cerebellärer Gangstörung wurde weiters eine Besserung des Gangbildes nach der Einnahme von Alkohol beschrieben.

Ebenso wurden in den letzten Jahren zunehmend Berichte über nicht-motorische Symptome des Essentiellen Tremors veröffentlicht. Insbesondere die Häufung neuropsychiatrischer Auffälligkeiten bei ET rückten zunehmend in das wissenschaftliche Blickfeld, sodass in einem rezenten Übersichtsartikel ET – durchaus kontrovers – als neuropsychiatrische Erkrankung dargestellt wurde (Louis 2009). Tatsächlich lassen sich die beschriebenen Auffälligkeiten in kognitive und psychiatrische Symptome aufteilen:

Eine rezente populationsbasierte Studie aus den USA bestätigte frühere Berichte, nach denen Demenz unter ET-Patienten eine signifikant höhere Querschnittsprävalenz aufweist als unter Kontrollen (25 % vs. 9,2 %). Eine prospektive Beobachtung in derselben Population zeigte weiters, dass auch die Inzidenz von Demenz unter ET-Patienten nach einer mittleren Beobachtungsdauer von knapp vier Jahren deutlich höher ausfiel als bei Kontrollen (18,3 % vs. 8,7 %) (Thawani et al. 2009). Bei der Mehrheit der betroffenen Patienten wurde eine Demenz vom Alzheimer-Typ festgestellt. Ob ET und Alzheimer-Demenz tatsächlich gehäuft zusammen auftreten oder einander prädisponieren bleibt jedoch weiterhin ungeklärt, da sich beide Erkrankungen im höheren Alter manifestieren und für sich genommen häufige Erkrankungen sind.

Abseits kognitiver Störungen wurden weiters psychiatrische Auffälligkeiten wie Angststörungen, depressive Symptome und Soziophobie bei ET-Patienten als gehäuft in Vergleich zu Kontrollgruppen beobachtet. Die sich aufdrängende Frage, ob jene Symptome sekundär – quasi reaktiv – zur oftmals sozial beeinträchtigenden Manifestation des Zitterns auftreten oder Teil des primären Krankheitsspektrums sind, ist bis dato nicht mit überzeugender wissenschaftlicher Evidenz zu beantworten.

Mehrere unabhängige Studien konnten zudem ein gehäuftes Auftreten von ET und Morbus Parkinson nachweisen. Zwar sind laut gängigen Diagnosekriterien Symptome wie Bradykinesie und Rigor mit der Diagnose eines „klassischen“ Essentiellen Tremors nicht vereinbar (Deuschl et al. 1998), aber eine rezente prospektive Studie in einer populationsbasierten Kohorte berichtet von einer vierfach erhöhten Inzidenz von Morbus Parkinson bei ET-Patienten im Vergleich zu Kontrollen nach einem Beobachtungszeitraum von 3,3 Jahren (Benito-Leon et al. 2009).

ET führt bei einer Mehrzahl der betroffenen Patienten zu einer signifikanten Behinderung im Alltag (Abb. 2). Etwa drei Viertel der Patienten fühlen sich durch den Tremor in alltäglichen manuellen Tätigkeiten wie Trinken und Schreiben beeinträchtigt (Abb. 3). Bis zu 25 Prozent der Patienten mussten ihren Beruf aufgrund des Tremors wechseln oder aufgegeben (Bain et al. 1994).

Ein neurodegenerativer Prozess

Im Gegensatz zum physiologischen Tremor, der durch die mechanische Eigenschwingung eines Körperteils bedingt ist und einerseits durch rhythmische physiologische Prozesse wie den Herzschlag und andererseits durch Medikamente (z. B. Betamimetika) oder Stoffwechselprozesse (z. B. Hyperthyreose) beeinflusst werden kann, ist ET ein vom zentralen Nervensystem gesteuerter Prozess.

Die aktuelle Hypothese zur Pathophysiologie vermutet, dass jene rhythmischen Entladungen von einem zentralen Schrittmacher gesteuert werden, der bis dato patho-anatomisch nicht lokalisiert wurde. Eine alternative Hypothese umfasst synchronisierte rhythmische Entladungen neuronaler Netzwerke, welche die olivo-cerebello-thalamo-corticale Schleife mit einbeziehen und schließlich über den corticospinalen Trakt an die Peripherie der Extremitäten weitergeleitet werden. Im Gegensatz zu einem läsionellen Modell wird bei ET eine pathologische Kopplung multipler Oszillatoren diskutiert, bedingt durch erhöhte Membran-Exzitabilität (Shaikh et al. 2008).

Hinsichtlich eines neuropathologischen Korrelats wurde in den letzten Jahren in zwei unabhängigen Serien das Vorliegen von charakteristischen Veränderungen im Kleinhirn beschrieben: In Hirnpräparaten von ET-Patienten zeigte sich eine Reduktion von Purkinje-Zellen, Purkinje-Zell-Heterotopien sowie axonalen Schwellungen der Purkinje-Zellen („Torpedo-Zellen“) (Shill et al. 2008). Eine rezente Hochfeld-MR Studie konnte mittels Voxel-basierter Morphometrie weitläufige Veränderungen im Bereich des Cerebellums, des Hirnstamms, aber auch parietaler und occipitaler Regionen bei Patienten mit ET nachweisen. In Zusammenschau mit MR-Spektro skopie-Daten, die reduzierte NAA-Peaks im Cerebellum als Hinweis eines neuronalen Verlustes zeigten, legen jene rezenten pathologischen und radiologischen Beobachtungen einen neurodegenerativen Prozess als pathologisches Korrelat nahe.

Die Suche nach dem Tremor-Gen

Durchschnittlich 60 Prozent der ET Patienten berichten über eine positive Familienanamnese. Das Vererbungsmuster entspricht einem autosomal-dominaten Erbgang mit inkompletter Penetranz (siehe Abb. 4). Mittels Linkage-Analysen wurden in ET-Familien bislang die „Kandidatenloci“ ETM1 auf Chromosom 3, ETM2 auf Chromosom 2 sowie ein Locus auf Chromosom 6 beschrieben. In jenen Loci konnten bis dato jedoch keine Gene beschrieben werden, die zweifelsfrei mit ET assoziiert sind. Mittels der ersten genomweiten Assoziationsanalyse (GWA) an knapp 700 ET-Patienten und 15.000 Kontrollen konnte eine signifikante Häufung einer Genvariante im LINGO1-Gen auf Chromosom 15 bei ET Patienten nachgewiesen werden (Stefansson et al. 2009). Diese Studie, die von einer isländischen Studiengruppe in Kollaboration mit der Medizinischen Universität Wien, der Universität Tübingen (Deutschland) und der Emory University (USA) durchgeführt wurde, konnte erstmals in einer großen Patientenpopulation jenes Risiko-Gen für ET beschreiben.

Zwei unabhängige Studiengruppen aus den USA sowie Deutschland konnten die Assoziation von ET mit LINGO1 bestätigen (Raethjen et al. 2009; Vilariño-Güell et al. 2009). LINGO1 codiert für ein Protein, welches exklusiv im zentralen Nervensystem exprimiert wird und eine Rolle bei der axonalen Myelinisierung spielt. Um die funktionelle Relevanz von genetischen LINGO1-Varianten in der Pathophysiologie des ET zu verstehen und zu untersuchen, ob etwa die axonalen Veränderungen im Cerebellum auf einen LINGO1-Defekt zurückzuführen sind, müssen jetzt Studien an Knock-Out Tiermodellen oder funktioneller LINGO1-Blockade mittels rekombinanter Antikörper durchgeführt werden.

Aktuelle Entwicklungen der ET-Therapie

Hinsichtlich der first-line Therapieoptionen (siehe Tabelle) des Essentiellen Tremors gelten weiter die Behandlungsrichtlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der American Academy for Neurology (AAN) (Zesiewicz 2005; Deuschl 2008). Demnach stellt die Behandlung mit Propranolol (Inderal®) oder Primidon (Mysoline®), sowie die Kombinationstherapie beider Präparate bei insuffuzienter Wirkung in der jeweiligen Monotherapie den Behandlungsansatz der ersten Wahl dar.

Als weitere Option steht mit Topiramat (Topamax®) nun eine dritte Substanz zur Verfügung, deren Effektivität mit ausreichender Evidenz aufgrund von drei doppelblind kontrollierte Studien belegt ist (Connor et al. 2008). In der rezenten doppelblind placebokontrollierten Studie von Conner et al, welche ein crossover-Design anwendete, wurde 62 ET-Patienten nach einer bis zu achtwöchigen Titrationsphase eine mittlere Tagesdosis von 215 – 250 mg / d Topiramat verabreicht.

Nach einer Behandlungsdauer von zehn Wochen verbesserte sich der Tremor, gemessen mittels der klinischen Skala nach Fahn-Tolosa-Marin in einer Größenordnung von 25 Prozent. Verbesserungen konnten in der Intensität (= Tremoramplitude) des Handtremors, aber auch bei motorischen Aufgaben wie dem Schreiben mit der Hand und in den subjektiven Angaben zur funktionellen Beeinträchtigung durch den Tremor im Alltag beobachtet werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Topiramat beobachtet wurden, waren Parästhesien (16 %), Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörung (13 %) sowie redu zierter Appetit (10 %).

Die Präparate Pregabalin (Lyrica®), Zonisamid (Zonegran®) und Levetiracetam (Keppra®) wurden in jeweils mehr als einer geblindeten und / oder placebokontrollierten Studie hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als tremor-supprimierende Substanz bei ET in den letzten Jahren untersucht (Jankovic 2009). Während Zonisamid in einer Studie eine Reduktion der Tremor-Amplitude mittels Akzelerometrie bewirkte und in einer weiteren rezenten Studie geblindete Untersucher ebenso eine Tremor-Reduktion beobachten konnten, konnte jener Effekt in der erstgenannten Studie in der klinischen Beurteilung anhand einer standardisierter Rating-Skala nicht bestätigt werden (Zesiewicz et al. 2007; Handforth et al. 2009).

Für Levetiracetam ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie verfügbar, die nach einer einmaligen Verabreichung eine Reduktion des akzelerometrisch gemessenen Tremors um 20 Prozent beobachten konnte (Bushara et al. 2005). Zwei weitere doppelblinde, placebokontrollierte Studien konnten diesen Effekt aber nicht zeigen und kamen zu dem Schluss, dass Levetiracetam keinen Benefit in der Behandlung des ET verspricht (Handforth et al. 2004; Elble et al. 2007). Zu Pregabalin existieren bis dato zwei Studien, die aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse keine eindeutige Empfehlung für oder gegen Pregabalin in der ET Behandlung zulassen (Zesiewicz et al. 2007; Ferrara et al. 2009).

Im experimentellen Stadium befinden sich derzeit Studien zu 1-Octanol als ET-Therapie. Erste klinische Studien konnten eine signifikante Reduktion der Tremor-Intensität nach der Verabreichung von Octanol nachweisen (Bushara et al. 2004). Die charakteristische Beobachtung bei ET, dass es bei etwa 60 Prozent der Patienten zu einer signifikanten Besserung des Tremors nach der Einnahme von geringen Mengen von Ethylalkohol kommt, liegt der Hypothese zur Wirkweise des achtkettigen Alkohols Octanol zugrunde. Im Gegensatz zu Ethylalkohol kommt es, auch nach der Verabreichung von hohen Dosen bei 1-Octanol, zu keiner Intoxikation, Hepatotoxizität, psychomotorischen Veränderungen oder anderen Alkohol-typischen Nebenwirkungen, während die Wirkung durch den aktiven Metaboliten Oktansäure vermutet wird (Haubenberger et al. 2009).

Bei insuffizientem Ansprechen auf medikamentöse Therapie, signifikanter Beeinträchtigung durch den Tremor im Alltag und dem Fehlen von chirurgischen Kontraindikationen – wie etwa Demenz oder schwerwiegende internistische Erkrankungen – stellt die tiefe Hirnstimulation (deep brain stimulation – DBS) die chirurgische Therapie der Wahl zur Behandlung des ET dar. Durch (meist) bilateral im Nucleus ventralis intermedius des Thalamus implantierte Elektroden und so applizierte kontinuierliche Elektrostimulation kommt es zu einer Reduktion des kontralateralen Tremors. Eine rezente Verlaufsstudie über sieben Jahre postoperativ beschrieb einen leicht abnehmenden DBS-Stimulationseffekt bei anhaltendem Benefit bei Aktivitäten des täglichen Lebens wie dem Schreiben mit der Hand (Hariz et al. 2008).

1 National Institutes of Health, Bethesda

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Tabelle Orale Pharmakotherapie bei ET
PräparatDosisNebenwirkungenAusmaß des Benefits
Primidon
(Mysoline®)
Bis zu 750 mg / d mild bis moderat:
Sedierung, Benommenheit, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Schwindel, Ataxie, Unwohlsein, Gangunsicherheit, akute toxische Reaktion
50 % mittlere Reduktion in Rating Skalen und Akzelerometrie
Propranolol
(Inderal®)
60 – 800 mg / d mild bis moderat:
Hypotension, Bradykardie, Potenzstörung, Belastungsdyspnoe, Abgeschlagenheit, Verwirrung, Kopfschmerzen, Schwindel
50 % mittlere Reduktion in Rating Skalen und Akzelerometrie
Topiramat
(Topamax®)
Bis zu 400 mg / d mild: Appetitreduktion, Gewichts verlust, Parästhesien, Anorexie, Konzentrationsstörungen 22 – 37 % mittlere Reduktion in Rating Scales
Orale Pharmakotherapie bei ET, deren Wirkung als gesichert anhand von Klasse-1-Studien erwiesen ist; adaptiert nach den Therapierichtlinien der American Academy of Neurology (AAN)

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