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23. Jänner 2006

Im Visier der Rheumatologen: aktivierte Osteoklasten

Neue Entwicklungen bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis 

Venedig. Die Ursache der rheumatoiden Arthritis ist nach wie vor unbekannt. Aber die durch intensive Forschung ermöglichten neuen Einblicke in die Pathogenese führen zu neuen Entwicklungen in der Therapie, berichtete Prof. Dr. Josef Smolen, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Rheumatologie, AKH-Wien, beim Alpen-Adria-Symposium "Current Opinions in the Management of Joint Diseases", im November 2002, das von der Österreichischen Gesellschaft für Rheumatologie veranstaltet wurde. Zu den neuen Therapien, die bereits in das Waffenarsenal gegen die rheumatoide Arthritis aufgenommen wurden, zählen vor allem Leflunomid sowie die Blockade der Zytokine Tumornekrosefaktor-alpha (Etanercept®, Infliximab®) und Interleukin-1 (Anakinra®). Viel versprechend, aber noch in der Entwicklung stehend ist der Einsatz von Anti-Interleukin-15, Anti-Interleukin-6-Rezeptor (anti-IL-6R), CTLA4-Ig (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) und Anti-CD20 (CD20 ist ein Oberflächenmolekül von B-Lymphozyten). Zudem könnte in Zukunft die Therapie mit Osteoprotegerin (OPG) beziehungsweise die Blockade von RANKL (RANKL= receptor activator of NF-kappaB ligand) von großer Bedeutung sein.

Rolle der aktivierten Osteoklasten

Erst seit kurzer Zeit ist bekannt, dass die aktivierten Osteoklasten eine sehr wichtige Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (rA) spielen. Sie sind für die Zerstörung des Knochens (Fissuren, Usuren) bei dieser Erkrankung verantwortlich. Die Ausdifferenzierung von Osteoklasten aus Vorläuferzellen und deren Aktivierung wird vor allem von RANKL induziert, einem Protein, das von osteoblastischen Bindegewebszellen und aktivierten T-Zellen produziert wird und seinen spezifischen Rezeptor (RANK) auf Osteoklasten und dendritischen Zellen aktiviert.  RANKL wird durch OPG (Osteoprotegerin) blockiert. Stimulatoren der Osteoklastogenese, vor allem die Zytokine TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) und IL-1 (Interleukin-1) erhöhen die Expression von RANKL und senken jene von OPG in osteoblastischen Bindegewebszellen. Die Verabreichung beziehungsweise Stimulation von OPG beziehungsweise die RANKL-Blockade hemmt die Rekrutierung und Aktivierung der Osteoklasten. Die Arbeitsgruppe um Smolen konnte zeigen, welche therapeutischen Konsequenzen sich daraus ergeben: Wenn man Mäuse, die keine Osteoklasten produzieren können (Fos-knock-out mouse), mit Mäusen kreuzt, die im Übermaß TNF bilden (TNF-transgene Maus), so erhält man Mäuse, die zuviel proinflammatorisch wirkenden TNF und keine Osteoklasten haben. Diese Mäuse entwickeln wilde Gelenksentzündungen, aber keine Gelenkszerstörung. Damit konnte Folgendes gezeigt werden: eine Hemmung der Osteoklasten würde zwar die Entzündung nicht stoppen, aber dazu beitragen, dass die Gelenkszerstörung wegfällt, was bei der Entwicklung der rheumatoiden Arthritis ein ganz wesentlicher Punkt ist. Smolen unterstrich auch die Bedeutung der B-Lymphozyten. Diese können einerseits unter bestimmten Bedingungen ebenfalls Antigene präsentieren - eine Rolle, die normalerweise dendritischen Zellen zukommt - und damit eine Immunantwort herausfordern. Und andererseits können B-Lymphozyten Autoantikörper bilden, die vor allem als Teil von Immunkomplexen zur Aktivierung von TNF und von Zellen wie etwa Monozyten führen, die bei der rheumatoiden Arthritis ganz entscheidend sind. So konnte bei Mäusen mit chronisch destruktiver Arthritis die Bedeutung bestimmter, aberrant auch in der Synovia produzierter Proteine (A2/RA33) und die Auto-Immunantwort darauf gezeigt werden. Smolen: "Der Angriffspunkt B-Zellen/ Autoimmunität könnte daher in Zukunft eine wichtige therapeutische Option sein, die ähnlich effektiv sein dürfte wie der Angriffspunkt Zytokine. Möglicherweise könnte eine Kombinationstherapie gegen B-Zellen und Zytokine zu einer vollen Remission führen."

Eingriffsmöglichkeiten in einen Signalweg

Zytokine spielen in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis eine zentrale Rolle. Das zunehmend bessere Verständnis ihrer Wirkmechanismen erlaubt die Entwicklung von Therapien, die viel gezielter in den Krankheitsprozess eingreifen können als die uns derzeit zur Verfügung stehenden global dämpfenden Therapien, wie Kortikosteroide oder Methotrexat, berichtete Doz. Dr. Martin Aringer, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Rheumatologie, AKH-Wien. Zytokine repräsentieren eine Familie sekretorischer Proteine, die regulatorische Signale zwischen den Zellen vermitteln. Aringer: "Die Wege, die diese Signale von der Zelloberfläche in den Zellkern nehmen und damit zur Genexpression führen, sind zunehmend besser bekannt." Zytokine, wie TNF oder die verschiedenen Interleukine, reagieren mit "ihren" Rezeptoren an der Zelloberfläche und legen damit gleichsam einen Schalter um. Es wird ein Signal ausgelöst (= Aktivierung bestimmter Transkriptionsfaktoren, zum Beispiel kappaB), das über eine Reihe von Zwischenstationen (Signal-Kaskade) bis in den Zellkern gelangt und dort die Expression bestimmter Gene induziert - Proteine, die in akute und chronische Entzündungsprozesse involviert sind. Für diese Signaltransduktion gibt es einige wenige Wege, die von den meisten Interleukinen bevorzugt werden. Der Weg über die NF-kappaB-Kaskade wird vor allem von TNF, IL-1, IL-18 angesteuert. Diese Interleukine lösen wiederum  die Produktion zahlreicher Zytokine, wie etwa neuerlich von TNF und IL-1, aber auch des Entzündungsenzyms Cyclooxygenase 2 oder von Adhäsionsmolekülen wie ICAM-1, aus. Unter anderem TNF, IL-1 und IL-18, aber beispielsweise auch IL-2 geben proinflammatorische Signale auch über MAPK-Kaskaden an den Zellkern weiter. Diese dreistufigen Kaskaden, die zum Beispiel auch vom T-Zell-Rezeptor angesprochen werden, führen zur Bildung und Aktivierung einer Reihe von Transkriptionsfaktoren, wie AP-1 oder Ets-1, die ebenfalls zu weiterer Zytokinbildung, aber auch Destruktion beitragen. Der Jak-Stat-Weg schließlich wird unter anderem von IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15 und IL-21 benützt. Es ist dies ein sehr viel kürzerer Weg, bei dem an der Zelloberfläche aktivierte Transkriptionsfaktoren direkt in den Zellkern gehen und dort ein Signal auslösen. Auf diesem Weg führt zum Beispiel IL-6, das einerseits pro-inflammatorisch wirkt, aber auch eine Reihe von Schutzmechanismen in Gang setzt, zum Anstieg des CRP. Viele dieser Signale kann man bereits jetzt auf Zytokin-Ebene hemmen, theoretisch sind therapeutische Eingriffe auf den verschiedenen Ebenen der Signaltransduktion möglich. "Es besteht aber die große Gefahr von breit gestreuten Nebenwirkungen, wenn man in einen derartigen Weg eingreift, ohne wirklich zu verstehen, wie dieses komplizierte Gefüge im Körper funktioniert", warnt Aringer. Denn jeder dieser Wege, wie etwa der NF-kappa B-Weg, stelle die "Signal-Endstrecke" von ganz unterschiedlich wirkenden Faktoren dar, die nicht nur im Rahmen der rheumatoiden Arthritis, sondern auch bei vielen anderen Prozessen im Organismus eine teilweise noch nicht geklärte Rolle spielen. "Dennoch weisen erste klinische Versuche, etwa die Blockade des MAP-Kinase-Weges, vielversprechende Ergebnisse für die Zukunft auf", betonte Aringer.

Serum-Marker für Arthrose?

Bei der Arthrose ist das Gleichgewicht zwischen ab- und aufbauenden Prozessen gestört. "Es gibt zwar eine Reihe von lokalen biochemischen Markern der Gelenksdestruktion, bedauerlicherweise aber keinen serologischen Marker, der beim einzelnen Patienten frühzeitig, das heißt am besten noch vor dem Auftreten radiologisch nachweisbarer Gelenksveränderungen, die Entwicklung einer Arthrose anzeigen oder das Ausmaß der Destruktion darstellen könnte", berichtete Doz. Dr. Werner Kullich, Ludwig-Boltzmann-Institut, Saalfelden. Wohl aber sei der Verlauf der bei vielen Arthrose-Patienten erhöhten Serumspiegel von COMP (cartilago oligometric matrix protein) gut dafür geeignet, die Wirksamkeit eines Antirheumatikums auf die Gelenksveränderungen anzuzeigen. Kullich präsentierte eine Studie, in der die dreiwöchige Therapie mit dem nicht steroidalen Antirheumatikum Nimesulid® (hemmt bevorzugt Cox-2) nicht nur zur klinischen Verbesserung, sondern auch zur statistisch signifikanten Reduktion von COMP und Metalloproteinasen (' Gewebsdestruktion) geführt hat.

Dr. Klaus Huber, rheuma plus 1/2003

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