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19. Jänner 2006

Rasante Entwicklung biologischer Therapien

Die Jahrestagung der Europäischen Rheumaliga EULAR 2005 stand ganz im Zeichen der molekularbiologischen Therapiestrategien. Rund 10.000 Teilnehmer trafen sich Anfang Juni im Wiener Austria Center, um die aktuellsten Erkenntnisse zu präsentieren. Die neuen Forschungsergebnisse zeigen die Möglichkeiten und Risiken auf, wenn Rezeptoren und Zytokine ­ „from bench to bedside“­ zu Angriffspunkten der Medizin werden. Erste Vertreter der neuen Therapeutika sind bereits auf dem Markt, viele Biologika warten schon in der Pipeline. Das Gesicht des systemischen Lupus erythematodes (SLE) hat sich gewandelt. Die Diagnose bedeutete in den 50er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts noch eine Vier-Jahres-Überlebensrate von 50 Prozent. Heute sind nach 15 Jahren noch etwa 80 Prozent der vorwiegend weiblichen Patienten am Leben. Diesen durchschlagenden Erfolg haben Immunsuppressiva, die heute als konventionelle Therapie bezeichnet werden, ermöglicht.

Hemmung der ­Anti­körperbildung

Bei Autoimmunerkrankungen werden vom Organismus Antikörper gegen körpereigene Strukturen gebildet. Daher liegt es nahe, die Antikörperbildung am Ort ihres Entstehens, der B-Zelle beziehungsweise der Plasmazelle, zu bremsen. „Die B-Zell-Depletion wurde 1997 in den USA in die Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen eingeführt“, berichtete Prof. Dr. David Isenberg vom University College, London: „Der B-Zell-Marker CD 20 ist der Angriffspunkt für Rituximab, einen humanisierten Maus-Antikörper. Er führt zur spezifischen Lyse von B-Zellen. Wir setzen Rituximab heute bei Versagen der konventionellen Therapie ein.“ Der Antikörper wird insgesamt dreimal, an den Tagen 1, 14 und 15, verabreicht, danach kommt es zu einer langanhaltenden Depletion der B-Zellen. Dabei sinken die Gammaglobuline innerhalb des Normbereichs ab, ohne diesen zu unterschreiten. Vor allem die Titer der krankheitsspezifischen antinukleären und Anti-Histon-Antikörper gehen zurück, nicht jedoch die protektiven Antikörper gegen bakterielle Antigene. „Wir haben ­ im Gegensatz zu Kollegen ­ bislang noch keine schweren bakteriellen Infektionen beobachtet“, fügte Isenberg hinzu. In der Regel kehren die B-Zellen nach einigen Monaten zurück. Isenberg berichtete jedoch auch von einem Patienten, dessen B-Zell-Depletion nach einem einzigen Durchgang nunmehr seit vier Jahren besteht. Die Wiederkehr der B-Zellen ist darüber hinaus nicht unmittelbar mit einer Rückkehr der Krankheitsaktivität verbunden. „Wann und warum die Krankheit zurückkehrt, ist bis jetzt nicht geklärt“, räumte Isenberg ein. Die therapeutische Wirksamkeit von Rituximab ist in jedem Fall erwiesen. Der Bedarf an konventionellen Medikamenten sinkt nach der B-Zell-Depletion auf eine geringe Erhaltungsdosis Prednisolon und Cyclophosphamid ab. Kommt es zu einem neuerlichen SLE-Schub, ist ein weiterer Therapiedurchgang mit Rituximab möglich.

Biologische Therapien ­können lebensrettend sein

Isenberg präsentierte eine besonders dramatische Fallgeschichte eines siebzehnjährigen Mädchens mit systemischem Lupus erythematodes. Die Patientin war – trotz ihres jungen Alters – bereits einmal sehr erfolgreich mit dem Maus-Antikörper gegen CD 20 behandelt worden. Als nach sechs Monaten die Krankheitsaktivität wieder ausbrach, misslang ein zweiter Therapiedurchgang, weil es zu einer Abstoßung der Mäuse-Antikörper kam. Die klinische Situation der jungen Frau verschlechterte sich dramatisch, das Hämoglobin sank auf 2,5 g/dl und die Thrombozyten auf 2 G/l, doch eine Bluttransfusion kam aus religiösen Gründen nicht in Frage. Schließlich konnte eine Behandlung mit humanisierten Antikörpern die Situation in den Griff bekommen und das Leben des Mädchens retten. Nach etwa zehn Tagen begannen die klinischen Parameter deutlich zu steigen.

Costimulatoren: Mehr als Statisten

Der Aktivierung einer B-Zelle zur Antikörperbildung müssen zwei Schritte vorausgehen: Zuerst muss es über den T-Zell-Rezeptor (TCR) zu einem Signal zwischen einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) und einer T-Zelle kommen. Die nunmehr aktivierte T-Zelle regt im zweiten Schritt die B-Zelle zur Bildung von Immunglobulinen an. Die Fähigkeit costimulierender Faktoren, diese Reaktionen zu verstärken oder abzuschwächen, macht sie zu interessanten therapeutischen Angriffspunkten. Die Reaktion am T-Zell-Rezeptor gibt der T-Zelle ein spezifisches, aber schwaches Signal zur Aktivierung. Das Signal des TCR kann allerdings die Aktivierung nicht allein auslösen. Hier kommt CD 28 ins Spiel. CD 28 ist ein Corezeptor an der T-Zelloberfläche, der die Faktoren B7-1 und B7-2 an der Oberfläche der APC binden kann. Damit wird ein starkes Signal aktiviert, welches die Proliferation der T-Zellen fördert und zugleich zur Expression von CD 154 führt. CD 154 ist zur Aktivierung der B-Zelle durch die T-Zelle unverzichtbar und wird als ein zentraler Faktor in der Pathogenese des SLE angesehen.

CD 154 als Auslöser von Autoimmunreaktionen

Mehling et al. haben bereits im Jahr 2001 nachgewiesen, dass zu viel CD 154 zu systemischen und kutanen Autoimmunreaktionen führt. Bei SLE-Patienten ist eine Erhöhung im Serum nachweisbar. Prof. Dr. Mary K. Crow vom Hospital for Special Surgery, New York, USA, erforscht die Bedeutung von Costimulatoren bei rheumatischen Erkrankungen: „Eine Blockade des Corezeptors CD 28 hemmt sowohl die T-Zellaktivierung als auch die Differenzierung der B-Zelle.“ Neben CD 28 stellte Crow eine Reihe weniger bekannter Cofaktoren vor: ICOS, PD-1 und CTLA-4 sind erst nach Induktion auf T-Zellen vorhanden. ICOS unterstützt den Class Switch zwischen verschiedenen Antikörperklassen, PD-1 bremst die T-Zell-Aktivität im Entzündungsgebiet. CTLA-4 hat das Interesse der Wissenschafter vor allem deshalb auf sich gezogen, weil dieser Corezeptor mit denselben Liganden an der APC reagiert wie CD 28, aber ein negatives, also inhibitorisches Signal vermittelt. Darüber hinaus ist seine Bindung an B7-1 und B7-2 deutlich stärker als jene von CD 28. Somit kommt neben der Blockade von CD 28 auch eine Aktivierung von CTLA-4 aus therapeutischer Sicht in Frage. Ebenso kann synthetisches CTLA-4 die Bindungsstellen für CD 28 blockieren. Eine Ausschaltung von CTLA-4 selbst könnte dann interessant werden, wenn Immunreaktionen gefördert werden müssen: beispielsweise bei künftigen Impfungen gegen Tumoren. Crow bremste jedoch voreilige Hoffnungen: „Tiermodelle sind nicht direkt auf den Menschen übertragbar. Zudem sind die regulatorischen Vorgänge enorm komplex. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass die Blockade von CD 28 bei einem Mäusestamm mit Veranlagung zu Typ-1-Diabetes diese Erkrankung aktivieren konnte.“

Cytokine modulieren die Entzündung

Die Blockade des Tumor-Nekrose-Faktors-alpha (TNF-α) bei Patienten mit chronischer Polyarthritis (cP) brachte die Entzündungsreaktion unter Kontrolle und trug zum Schutz der betroffenen Gelenke bei. Ian McInnes von der Universität Glasglow, Großbritannien, berichtete über aktuelle Entwicklungen auf dem Forschungsgebiet der Zytokine: „Konventionelle und neue Therapien sind kombinierbar. Die Blockade von Interleukin 6 kann eine chronische Polyarthritis einbremsen. Klinisch wird dies durch ein starkes Absinken der Entzündungsparameter verdeutlicht. Dieser Effekt ließ sich auch bei der juvenilen Arthritis zeigen.“ Auch Interleukin 15 spielt in der Entzündungsreaktion eine wesentliche Rolle, denn es trägt zur Steuerung der T-Zellentwicklung bei. „Die Blockade dieses Zytokins führt bei chronischer Polyarthritis dosisabhängig bei 20 bis 35 Prozent der Fälle zu einer klinischen Besserung“, erkärte McInnes. Die Verträglichkeit der Interleukin-15-Blockade muss jedoch noch in weiteren Studien geprüft werden. Ein Vorteil gegenüber der Blockade von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha konnte bislang noch nicht gezeigt werden.

Sensible Steuerung im Immunsystem

Die Blockade des bekanntesten pro-inflammatorischen Zytokins Interleukin 1 gelang bis jetzt nicht, McInnes relativierte jedoch: „Bei therapeutischen Ansätzen sollte durchaus über das Zytokin hinaus gedacht werden. Potenzielle Ansatzpunkte können sich auch in nachgeschalteten Prozessen ergeben.“ Ein gutes Beispiel für die sensible Steuerung im Immunsystem ist die Interleukin-12-Familie, bestehend aus den Interleukinen 12, 23 und 27. Gemeinsam koordinieren sie die Entwicklung von T-Zellen in Richtung einer Th1-Differenzierung, die bei rheumatoiden Erkrankungen von großer Bedeutung ist. Interessanterweise führt die gänzliche Ausschaltung von Interleukin 12 zu einer Krankheitsverstärkung. Werden hingegen die beiden anderen Interleukine 23 und 27 blockiert, tritt der gegenteilige Effekt auf. Interleukin 18 gehört zur Interleukin-1-Familie, es steuert gemeinsam mit ­TNF-α und Interleukin 1 die Einwanderung von Makrophagen in betroffene Gewebe und gilt als Trigger lokaler sowie systemischer Entzündungen. Antikörper gegen Interleukin 18 konnten bei Versuchen an Mäusen akute Entzündungen der Pfoten unterdrücken.

Große Hoffnungen für die nächste Zukunft

Die Liste an Beispielen aus dem Labor könnte beliebig fortgesetzt werden. Eine spannende Verbindung in die Klinik zeigten Rooney et al.: Sie stellten fest, dass die Menge an Interleukin 18 in der Synovia gut mit dem CRP des Patienten korreliert. Am EULAR 2005 war man sich jedenfalls einig: Biologische Therapien werden mit großer Geschwindigkeit weiterentwickelt. Schon bald werden sie verbreitet Einzug in den klinischen Alltag halten.

Dr. Alexander Lindemeier, rheuma plus 2/2005

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