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19. Jänner 2006

Geschlechtshormone stoppen rheumatische Vorgänge

Warum sich bei schwangeren Frauen die Symptome einer rheumatoiden Arthritis besserten, stand am Beginn spannender Forschungsarbeiten. Dabei wurde das intensive Zwischenspiel von Geschlechtshormonen und immunmodulatorischen Zellen bei rheumatischen Erkrankungen näher untersucht. Bereits im ausklingenden 19. Jahrhundert verblüfften widersprüchliche Beobachtungen bei schwangeren Frauen mit rheumatoider Arthritis die Wissenschaftler, da sich während der Gravidität eine temporäre Linderung der Symptome fand. Diese diskrepanten Beobachtungen können auch heute noch die Experten entzweien. Durch Fortschritte in der Immunologie kommen wir dem Phänomen zwar näher, doch die Kenntnisse immunmodulatorischer Vorgänge allein werden nicht genügen, das Rätsel der rheumatischen Erkrankungen zu lüften. Vielmehr sind interdisziplinäre Vorgangsweisen gefragt.

Schwanken zwischen Gesundheit und Krankheit

Beim EULAR 2005 wurden neue Fakten und Erkenntnisse über das Zwischenspiel von (weiblichen) Hormonen und rheumatischen Erkrankungen diskutiert. So sieht Dr. Rainer Straub, Professor für Experimentelle Medizin an der Universität Regensburg, Rheumatische Arthritis, Ankylosing Spondylitis und Co. im psycho-neuro-immunologisch-endokrinen Kontext. Studien zufolge verändert sich die Aktivität des immunologischen und endokrinen Systems unter Stress und während der Schwangerschaft erheblich. So sind laut Straub Antikörper, die gegen eigene Gewebestrukturen gerichtet sind und letztendlich zu den rheumatischen Beschwerden führen, bereits lange vor dem klinischen Krankheitsausbruch vorhanden: „Es scheint, als ob der Organismus über einen langen Zeitraum hinweg zwischen Krankheit und Gesundung schwankt. In welche Richtung das Pendel letztendlich ausschlägt, hängt höchstwahrscheinlich von psycho-neuro-immunologischen Faktoren ab.“ Auf der molekularen Ebene betrachtet, spielen bei der Entwicklung von Immunpathologien die von T-Helfer-Zellen produzierten Signalmoleküle (Zytokine) eine besonders diffizile Rolle. Die T-Helfer-Immunzellen werden je nach Art der Signalmoleküle eingeteilt. Für TH1-Zellen sind dies charakteristische Signalmoleküle wie Interferon-gamma (IFN-Gamma) und Interleukin 2 (IL-2), für TH2-Zellen IL-4, IL-5 und IL-10.

TH1- und TH2-Antworten spielen zentrale Rolle

Die spezifischen TH1- und TH2-Einflüsse bei arthritischen Erkrankungen konnten mithilfe von Tierexperimenten näher untersucht werden. So wurden Ovalbumin-spezifische T-Zellen unter bestimmten Kulturbedingungen in TH1- beziehungsweise TH2-Richtung polarisiert und in Mäuse transferiert. Anschließend wurde den Tieren Ovalbumin in ein Kniegelenk injiziert. Bei jenen Versuchstieren, die TH1-Zellen erhalten hatten, konnte ein ausgeprägtes Entzündungsgeschehen erfasst werden. Bei den TH2-Mäusen waren die Symptome kaum beziehungsweise gar nicht vorhanden. Aufgrund dieser und anderer Experimente wird den TH2-Zytokinen eine protektive Reaktion zugeschrieben, während TH1-Immunantworten im Sinne einer Überreaktion als krankheitsfördernd gelten. Rheumatoide Arthritis (RA), Psoriatische Arthritis (PsA) und zu einem niedrigeren Grad auch ankylosierende Spondylitis gelten als TH1-dominierte Erkrankungen, in denen sich die Balance zwischen TH1- und TH2-Immunantworten in Richtung TH1 verschoben hat und primär gegen gelenkspezifische Antigene wendet. In der Synovialflüssigkeit kommt es zur klonalen Vermehrung der T-Lymphozyten sowie zu einer Knorpel und Knochen zerstörenden Ansammlung von Makrophagen, neutrophilen Granulozyten, Fibroblasten, Osteoklasten und Zytokinen wie TNF-a und IL-1b. Da die Gewebsschädigung ihrerseits zu vermehrter Antigenpräsentation führt, wird ein Teufelskreis entzündungsaktivierender Prozesse ausgelöst. Die zellulären Bestandteile dieses arthritischen Prozesses werden durch Steroidhormone und Neurotransmitter moduliert. Andererseits gibt es durch Hormone und Neurotransmitter aktivierte Gegenspieler, die wiederum die TH2-gesteuerte Immunantwort stärken und daher einen hemmenden Einfluss auf das destruktive Geschehen ausüben. Wie sehr auch die befruchtete Zygote und das Immunsystem in Wechselbeziehung stehen, zeigen Studien, die nachweisen konnten, dass für eine erfolgreiche Einnistung der Blastozyste bestimmte Zytokinkonzentrationen (zum Beispiel IFN-gamma) vorhanden sein müssen. Während verschiedener Stadien der Fruchtreifung und bei der lokalen Gewebsumbildung spielen Zytokine eine weitere wichtige Rolle. Dabei müssen die essenziellen Botenstoffe nicht unbedingt von Immunzellen produziert werden. Auf ein interessantes Phänomen wurden die Forscher aufmerksam, als sie die Blutproben von schwangeren Frauen mit RA, PA und Spondylitis ankylosans mit jenen von gesunden Schwangeren verglichen. Aufgrund einer Gravidität verschiebt sich das TH1/TH2-Verhältnis, und zwar noch ausgeprägter als bei gesunden Schwangeren. Als Folge tritt bei einigen Autoimmunerkrankungen eine TH2-bestimmte an die Stelle der krankheitsdeterminierten TH1-Immunantwort. Es kann zur Remission der chronischen Entzündung kommen. Leider hält dieser Benefit nur für die Dauer der Schwangerschaft an und schlägt post partum ins Gegenteil um. Dies kann sogar zu einem verstärkten Krankheitsausbruch führen. Prof. Dr. Maurizio Cutolo, Universität Genua, vermutet den Grund dieser physiologischen und temporären Umstellung in der Notwendigkeit, ein immunologisch tolerantes Milieu im Uterus aufzubauen, um so eine Abstoßung des Fetus zu verhindern. Dabei steigen Hormone wie Kortisol, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Progesteron und Östrogen um ein Vielfaches ihrer physiologischen Konzentrationen an. So erhöht sich etwa der Östriolspiegel, der in geringem Ausmaß proinflammatorisch wirkt, im Serum um das Zwanzigfache und schafft ein entzündungshemmendes Umfeld.

Immunmodulatorische Veränderungen

Laut Cutolo verschieben die Geschlechtshormone dabei nicht nur das TH1/TH2-Verhältnis, sondern hemmen darüber hinaus auch proinflammatorische Makrophagenfunktionen. Demgegenüber wird die Synthese entzündungsfördernder Zytokine wie TNF-alpha und IL-12 drastisch reduziert. Diese immunmodulatorischen Veränderungen finden sich in erster Linie an mütterlichen und fetalen Schnittstellen, obgleich der Benefit im Gesamtorganismus spürbar ist. Ob und wie aus diesen Erkenntnissen neue Therapien entstehen können, ist noch unklar. Doch das Wissen, dass hohe Dosen von Hormonen wie Östriol und Progesteron lindernd auf RA, PA oder Spondylitis ankylosans wirken, ermöglicht den Forschern neue Blickwinkel und Ansatzpunkte.

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