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19. Jänner 2006

Hohe Spezifität und Sensitivität in der RA-Diagnostik

Antikörper gegen citrullinierte Proteine sind wesentlich aussagekräftiger als der Rheumafaktor und treten bereits Jahre vor den ersten Krankheitssymptomen der chronischen Polyarthritis auf.
Von Prof. DDr. Manfred Herold, Medizinische Universität Innsbruck*

Ein positiver Rheumafaktor (RF) ist bisher der einzige Laborparameter, der in den Diagnosekriterien der chronischen Polyarthritis (cP) oder in Anlehnung an die englische Bezeichnung der rheumatoiden Arthritis (RA) angeführt wird. Rheumafaktoren werden aber nicht nur bei Patienten mit cP gefunden, sondern sind oft auch begleitendes Epiphänomen von anderen akuten oder chronischen Entzündungsreaktionen. Die Notwendigkeit eines besseren serologischen Markers zur Diagnose der cP, die vor allem in der Frühphase schwer zu diagnostizieren ist, liegt auf der Hand. Faktoren und Antikörper (AK) mit wesentlich höherer diagnostischer Spezifität als der RF sind schon lange bekannt. 1964 wurde bereits der antiperinukleäre Antikörper (APF) beschrieben, dessen Nachweis an Zellen aus der Wangenschleimhaut von gesunden Erwachsenen erfolgte. Seit 1979 kennt man Anti-Keratin-Antikörper (AKA), die gegen Strukturen im Stratum corneum der Haut gerichtet sind. Trotz der hohen diagnostischen Spezifität von über 95 Prozent waren die Nachweismethoden für die klinisch-chemische Routine ungeeignet.

Erster hochspezifischer Test

Der erste brauchbare und hochspezifische Test für die Routinediagnostik war der Anti-Filaggrin-Antikörper (AFA), der an Kryoschnitten von Ratten- oder Affenösophagus durch indirekte Immunfluoreszenz (Abbildung) einfach nachweisbar war. Seit 1998 ist bekannt, dass alle drei Antikörper (APF, AKA und AFA) an die gleichen Zielstrukturen, nämlich citrullinierte Proteine, binden. Citrullin ist eine Aminosäure, die im Proteinabbau als kurzlebiges Zwischenprodukt durch das Enzym Peptidylarginindeiminase (PAD) aus der Aminosäure Arginin entsteht. Von PAD sind beim Menschen zumindest fünf Isoformen bekannt, wobei PAD2 und PAD4 in entzündlichem Synovialgewebe im Überschuss vorliegen und vermutlich zu einer vermehrten lokalen Citrullinierung der synovialen Proteine führen. Extrazelluläres citrulliniertes Fibrin in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten ist möglicherweise ein wesentliches Autoantigen im lokalen Immunprozess und führt zur Bildung der Antikörper gegen Citrullin. In kommerziell angebotenen ELISA wurden ursprünglich lineare citrullinierte Proteine als Antigene verwendet. Die damit erfassten AK, die vermutlich mit früher beschriebenen und hochspezifischen Antikörpern (APF, AKA, AFA) identisch waren, zeichneten sich durch außergewöhnlich hohe Spezifität (über 95 Prozent), aber nur geringe Sensitivität (ungefähr 30 Prozent) aus. Die Verwendung von Proteinen wie Fibrinogen, Vimentin und anderen, die in vitro nur schlecht reproduzierbar citrulliniert werden konnten, erwies sich als unbrauchbar für die Verwendung als Antigen in kommerziellen Assays.

Weiterentwickelte Assays

Eine Verbesserung in der Sensitivität der Assays und deren Reproduzierbarkeit konnte durch die Verwendung einer Mischung von ausgewählten citrullinierten Peptiden als Antigene erzielt werden. In der weiteren Entwicklung der kommerziellen ELISA zur Bestimmung der AK gegen citrullinierte Proteine oder Peptide (Anti-CP) hat sich auch gezeigt, dass die Sensitivität der ELISA noch weiter gesteigert werden konnte, wenn als Antigen anstelle von linearen Peptiden zyklisch citrullinierte Peptide (CCP) verwendet wurden. Inzwischen wurde die Peptidauswahl noch weiter optimiert. Die damit arbeitenden Assays werden als Anti-CCP2-Tests vermarktet und sind die am häufigsten verwendeten Assaysysteme zur Bestimmung von AK gegen citrullinierte Proteine. Andere Assays gegen CP zeigen vergleichbar hohe Spezifität, aber zumeist etwas geringere Sensitivität. Anti-CCP2 ist ein geschützter Markenname, der Assay wird von verschiedenen Firmen vertrieben. Die einzelnen Assays unterscheiden sich in der Handhabung, sind aber in Bezug auf das Antigen und das Trägermaterial gleich. Die Testergebnisse der unter verschiedenen Namen verkauften Anti-CCP2-Assays sind vergleichbar. Anti-CCP2-AK zeigen im Vergleich zum RF bezüglich Diagnose der cP eine ähnliche Sensitivität, mit etwa 70 bis 80 Prozent aber eine deutlich höhere Spezifität, die in den meisten Publikationen mit über 95 Prozent angegeben wird. Eigene Untersuchungen an über 500 Serumproben von Patienten, die wegen Gelenkschmerzen die Rheumaambulanz unserer Klinik aufsuchten, bestätigten die hohe Sensitivität und Spezifität des Anti-CCP2-Antikörpers (Sensitivität 80,3 Prozent, Spezifität 97,0 Prozent).

Zur Frühdiagnose geeignet

Die mit dem RF zumindest vergleichbare, wahrscheinlich aber höhere Sensitivität und die wesentlich höhere Spezifität lassen keinen Zweifel an der Nützlichkeit der Bestimmung von AK gegen citrullinierte Proteine bei Verdacht auf cP. Es zeigte sich auch, dass diese AK nicht nur im Frühstadium der Erkrankung, sondern bereits Jahre vor den ersten Krankheitssymptomen vorhanden sein können. Auch scheint das Vorliegen von Anti-CP-AK auf einen eher aggressiveren Krankheitsverlauf hinzuweisen. Selbst für den erfahrenen Rheumatologen ist die Diagnose im Frühstadium oft schwierig. Eine Therapie sollte aber rasch eingeleitet werden, noch bevor im Röntgen die krankheitstypischen, nach derzeitigem Wissen irreversiblen knöchernen Veränderungen erkennbar werden. Die hohe diagnostische Spezifität begründet ausreichend, dass der Anti-CP-Bestimmung im Vergleich zur RF-Bestimmung der Vorzug zu geben ist.

Kontakt: *) Univ.-Prof. DDr. Manfred Herold, Klinische Abteilung für
Allgemeine Innere Medizin, Rheumaambulanz & Rheumalabor,
Medizinische Universität Innsbruck, Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck,
Tel. 0512/504-23371, E-Mail:

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