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19. Jänner 2006

Cholestase bei Säuglingen und Neugeborenen

Bei Cholestasesyndromen des Neugeborenen und jungen Säuglings kommt therapeutisch in erster Linie neben ausreichender Ernährung und Substitution der fettlöslichen Vitamine die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCS, Ursofalk®) in Frage. UDCS ersetzt die hydrophobe Gallensäuren, die durch die Cholestase in der Leber akkumulieren, und setzt deren Hepatotoxizität herab. Sie hat einen choleretischen Effekt und wirkt außerdem der immunologisch mediierten Zellschädigung, die bei manchen cholestatischen Lebererkrankungen auftritt, entgegen.

Den Cholestasesyndromen gemeinsam ist, dass es durch eine Verminderung des Galleflusses zur Anhäufung von gallepflichtigen Substanzen in Leber, Blut und extrahepatischen Geweben kommt. Streng genommen impliziert dies einen Anstieg der Gallensäuren. In der Praxis wird allerdings die damit verbundene direkte Hyperbilirubinämie mit dem Begriff Cholestase gleichgesetzt. Eine direkte Hyperbilirubinämie liegt vor, wenn es zu einem Anstieg des direkten Bilirubin über 1,0 mg/dl kommt (bei einem Gesamtbilirubin ≤ 5 mg/dl) bzw. das direkte Bilirubin mehr als 20 Prozent des Gesamtbilirubin (bei einem Gesamtbilirubin > 5 mg/dl) beträgt. Die ÄRZTE WOCHE sprach mit OA Dr. Wolf-Dietrich Huber, Leiter der Gastroenterologischen Ambulanz an der Wiener Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, sowie Dr. Andreas Vécsei, St. Anna Kinderspital, über den aktuellen Stand des Wissens zu diesem Thema.

Wann muss ein Neugeborenenikterus abgeklärt werden?
Vécsei: Spätestens nach 14 Lebenstagen, da dann der Verdacht besteht, dass es sich um keinen physiologischen Neugeborenenikterus handelt. Bei gestillten Säuglingen nach 21 Tagen, weil diese infolge des so genannten Muttermilchikterus länger ikterisch sein können.

Was sind typische Symptome der Cholestase- syndrome des Neugeborenen?
Huber: Helle Stühle und dunkler Urin, eventuell Dysmorphiezeichen, u.U. Blutungszeichen (Petechien, Hämatome), Hepatomegalie und/oder Splenomegalie, schlechte Gewichtszunahme oder Gedeihstörung. Nach einer eventuell positiven Familienanamnese soll gefragt werden.

Welche Blutuntersuchungen sollen zunächst durchgeführt werden?
Huber: Es sollten Gesamtbilirubin, direktes und indirektes Bilirubin, GOT, GPT, g-GT sowie die Synthese- und Entgiftungsparameter (Albumin, Gerinnung [Faktor II, V, VII], CHE, NH3) bestimmt werden.

Was sind die häufigsten Ursachen für die Cholestasesyndrome des Neugeborenen/Säuglings und wie können sie diagnostiziert werden?
Vécsei: Die Differenzialdiagnose der Cholestase hängt vom Alter und der klinischen Präsentation der Patienten ab. Neugeborene, die schwer krank erscheinen, haben in erster Linie virale Infektionen (v.a. CMV und andere Herpesviren, Enteroviren, Parvoviren), extrahepatische bakterielle Infekte sowie Stoffwechseldefekte wie die Galaktosämie oder die neonatale Hämochromatose, auf die Ferritinerhöhung und pathologische Transferrinsättigung hinweisen. Säuglinge von ein bis 12 Monaten, die zunächst bis auf den Ikterus völlig gesund wirken können, leiden hingegen meist an Erkrankungen, die die Hepatozyten oder die Gallenwege betreffen. In erster Linie muss hier die extrahepatische Gallengangsatresie erwähnt werden, weil die Prognose der daran erkrankten Kinder so entscheidend von der frühzeitigen Diagnose und Einleitung der richtigen Therapie abhängt. In der Diagnostik nimmt nach dem Labor (mit einer Erhöhung der g-GT als conditio sine qua non) der abdominelle Ultraschall eine wesentliche Rolle ein. Nach vier Stunden Nüchternheit kann nur eine kleine oder gar keine Gallenblase gesichtet werden. Ein weiteres typisches Zeichen in der Sonographie der Leber ist das so genannte „Triangular cord sign“.

Liefert die transkutane Leberbiopsie den Schlüssel zur Diagnose?
Huber: In der Regel ist bei der Abklärung der Cholestasesyndrome eine Leberbiopsie nötig. Bei der extrahepatischen Gallengangsatresie findet sich in der Histologie eine portale Entzündung, Fibrose und Cholestase sowie eine ausgeprägte Gallengangsproliferation, die z.B. eine Differenzierung gegenüber dem häufigeren Krankheitsbild einer neonatalen Hepatitis ermöglicht.

Noch einmal zurück zur Gallengangsatresie: Welche weiteren Abklärungsschritte sind angezeigt?
Vécsei: Eine hepatobiliäre Szintigraphie mit Tc 99-Iminodiazetat, in der es zu keiner enteralen Ausscheidung des Tracers kommt und schließlich eine explorative Laparotomie mit direkter Cholangiografie. Wenn hier nur rudimentäre oder gar keine Gallenwege zur Darstellung kommen, wird eine sog. Portojejunostomie nach Kasai durchgeführt, die vor dem 60. Lebenstag eine 80-prozentige Erfolgsrate aufweist. Der Erfolg ist allerdings meist nur vorübergehend, letztlich benötigen die meisten Patienten eine Lebertransplantation. 50 Prozent aller lebertransplantierten Kinder haben als Grundkrankheit eine Gallengangsatresie, die zweithäufigste Ursache stellt der hereditäre Alfa-1-Antitrypsinmangel dar.

Welche konservativen Therapiemaßnahmen stehen zur Verfügung, wenn die Ursache der Cholestase nicht chirurgisch behoben werden kann?
Huber: In erster Linie ist hier neben ausreichender Ernährung und Substitution der fettlöslichen Vitamine die Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCS, Ursofalk®) zu nennen. UDCS ersetzt die hydrophoben Gallensäuren, die durch die Cholestase in der Leber akkumulieren, und setzt deren Hepatotoxizität herab. Sie hat einen choleretischen Effekt und wirkt außerdem der immunologisch mediierten Zellschädigung, die bei manchen cholestatischen Lebererkrankungen auftritt, entgegen. UDCS steht auch als orale Suspension zur Verfügung. Kleine Kinder sind auf diese Darreichungsform angewiesen, weil sie die Kapseln nicht schlucken können. Für uns Kinderärzte ist nicht nachzuvollziehen, warum Ursofalk® orale Suspension vom Hauptverband der Sozialversicherungsträger nicht in den „Grünen Bereich“ aufgenommen wurde. Eine diesbezügliche Änderung wäre dringend angezeigt.

Welche weiteren cholestatischen Lebererkrankungen neben der Gallengangsatresie, der neonatalen Hepatitis und dem Alpha-1-Antitrypsinmangel bedürfen häufig einer Lebertransplantation?
Vécsei: Das Allagillesyndrom, die persistierende familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC mit 3 Subtypen; Typ 1 wurde früher Morbus Byler genannt) und die nicht-syndromatische Gallengangshypoplasie.

Wann ist der geeignete Zeitpunkt für eine Lebertransplantation im Kindesalter?
Huber: Sie sollte am besten durchgeführt werden, bevor die Kinder durch Komplikationen der chronischen Leberinsuffizienz schwer erkranken. Spätestens, wenn sich eine dekompensierte Leberzirrhose und/oder unkontrollierbare portale Hypertension, durch Ernährungstherapie unbeeinflussbare Mangelernährung und Gedeihstörung oder therapieresistenter quälender Pruritus entwickeln, müssen die Kinder einer Lebertransplantation zugeführt werden.

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