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9. Jänner 2006

Wenn das Schmerzmittel selbst Schmerz verursacht

Neue Erkenntnisse ermöglichen die Entwicklung von Strategien gegen Hyperalgesie und Toleranzentwicklung nach Opioidgabe. Eine Schlüsselfunktion spielt der glutaminerge NMDA-Rezeptor.

„Opioide stellen zwar den ‚Goldstandard’ in der akuten und chronischen Schmerztherapie dar, es wird jedoch zunehmend erkannt, dass ihr Gebrauch auch mit paradoxen Nebenwirkungen einhergehen kann“, erklärte Prof. Dr. Oliver H. G. Wilder-Smith, Schmerzzen­trum und Abteilung für Anästhesiologie, Radboud Universität Nijmegen, Niederlande, am diesjährigen Schmerzsymposium in Wien. Diese Problematik trat vor allem mit der Einführung der analgetischen Anästhesie-Supplementierung durch Infusionen potenter und kurz wirksamer Opioide zum Vorschein. Bei längerem Gebrauch solcher Infusionen ist es oft notwendig, die Infusionsrate regelmäßig zu erhöhen. „Es ist schwierig, einen befriedigenden Übergang zur postoperativen Analgesie zu erreichen. Oft wird dieser von exzitatorischen Symptomen wie Unruhe, übermäßige sympathische Aktivierung und andere entzugsartige Zeichen begleitet“, so Wilder-Smith. Generell muss im Zuge einer länger dauernden Schmerzbehandlung die Opioiddosis aufgrund der Toleranzentwicklung oftmals angepasst werden, um einen gleichen Schmerz stillenden Effekt erreichen zu können. In jüngerer Zeit werden aber auch Phänomene beschrieben, wonach eine Erhöhung der Schmerzempfindung, beim Gebrauch von Opioiden, beschrieben wird. Diese Hyperalgesie tritt bevorzugt nach Absetzen oder Dosisreduktion der Therapie auf. Wilder-Smith: „Sowohl Toleranzentwicklung als auch Hyperalgesie sind von erheblicher klinischer Relevanz, da sie die Effektivität und Qualität einer Schmerzstillung durch Opioide beeinträchtigen.“

Wichtiger Einfluss auf Schmerzchronifizierung

Zudem hat eine postoperative Hyperalgesie wahrscheinlich einen wichtigen Einfluss auf die Entstehung einer Schmerzchronifizierung nach chirurgischen Eingriffen. Als Risikofaktoren für diese Chronifizierung gelten Nervenschäden und starke, anhaltende postoperative Schmerzen. „Beide Faktoren sind eng mit der Hyperalgesie gekoppelt“, so Wilder-Smith. Patienten, die vor einer Operation Schmerzen haben, müssen daher neben dem Anästhetikum zusätzlich ein Analgetikum bekommen. Das Analgetikum helfe, das Risiko einer Chronifizierung niedrig zu halten. Gerade bei größeren Eingriffen oder wenn längere Zeit vor der Operation Schmerzen bestanden, reiche eine Schmerzbekämpfung allein nach dem Eingriff nicht aus. Neue Erkenntnisse machen nun die analgetische Behandlung mit starken Schmerzmitteln selbst für eine Zunahme des Schmerzempfindens verantwortlich. Auch bei der chronischen und onkologischen Schmerztherapie wird über paradoxe Zunahmen der Schmerzempfindung unter anhaltender Therapie mit potenten Opioiden berichtet. Mittlerweile wird vermutet, dass diese Phänomene vor allem über glutaminerge NMDA-Rezeptorsysteme laufen. Eine Aktivierung von Opioid-Rezeptoren verursacht gleichzeitig auch eine Aktivierung der NMDA-Rezeptoren. Diese wirken über eine Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit hyperalgisch. Die gleichen glutaminergen Systeme spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung einer zentralen Sensibilisierung, etwa nach chirurgischen Interventionen. Auch diese wirkt im Sinne einer Hyperalgesie. So kommt es zu gefährlichen Synergismen zwischen den zwei hyperalgesierenden Mechanismen: Nozizeption und Opioidgabe.

Therapeutische Konsequenzen

Diese neu gewonnenen Erkenntnisse erlauben, therapeutische Konsequenzen zu ziehen. So müsste eine Blockade des glutaminergen NMDA-Systems einen hemmenden Einfluss auf die Entwicklung von Toleranz und Hyperalgesie im Rahmen einer Opioidtherapie haben. Dies kann über eine non-kompetitive Blockade des NMDA-Rezeptors durch eine niedrig-dosierte Ketamin-Infusion erfolgen. Eine zweite Möglichkeit besteht in einer Dauerinfusion mit Magnesium, das als physiologischer Inhibitor des NMDA-Rezeptor-assoziierten Kalzium-Ionophors gilt.„Beide Ansätze haben sich in der Praxis als effektiv erwiesen. Sie reduzieren sowohl die Toleranz als auch die postoperative Hyperalgesie und Exzitation“, so Wilder-Smith. „Wir können die Hyperalgesie allerdings nicht auf Basis von Symptomen und subjektiven Schmerzscores quantifizieren.“ So wird die Effizienz einer NMDA-Rezeptor-Blockade am besten durch die objektiven Maße der Hyperalgesie, wie die Bestimmung von Schmerzschwellen, eruiert.

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