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15. November 2005

Pharmakotherapie der juvenilen idiopathischen Arthritis

Bei Kindern und Jugendlichen muss bei sechs Wochen persistierenden Gelenkbeschwerden nach Ausschluss anderer Diagnosen an die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) gedacht werden. Die Erkrankung hat eine Prävalenz von 0,3–1,5 auf 1.000 Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren und eine Inzidenz von 1,3–19,6/100.000/Jahr. In Kanada und Österreich wird die Inzidenz mit 3,14 und 4,28/100.000/Jahr angegeben. Die JIA ist damit keineswegs eine seltene Erkrankung. Frühe Diagnose und rasche, adäquate Therapie sind von entscheidender Bedeutung, um Spätschäden mit großen persönlichen Problemen und eingeschränkter Erwerbsfähigkeit mit hohen sozioökonomischen Kosten zu vermeiden. Die Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) kann bei Gelenkbeschwerden jedweder Ursache ambulant erfolgen, womit im Fall einer später diagnostizierten JIA bereits rascher eine Beurteilung des Ansprechens auf NSAR möglich wird.

Abgrenzung von anderen Erkrankungen

Initial gilt es, andere Differentialdiagnosen auszuschließen. So führt die Frage, ob eine Verletzung der Knorpel- und Bandstrukturen vorliegt, oft zur Vorstellung beim Orthopäden. Ein MRT klärt schnell, ob eine Verletzung von knöchernen, knorpeligen und Band-strukturen vorliegt, erkennt eine Verbreiterung der Synovia und einen Erguss, Letztere sind häufig auch durch eine Ultraschalluntersuchung erkennbar. Therapeutische Konsequenz ergibt sich nach Diagnose einer Poststreptokokkenerkrankung (rheumatisches Fieber, Poststreptokokkenreaktive Arthritis). Ein rheumatisches Fieber tritt meist zwei bis drei Wochen nach einer Streptokokkenerkrankung auf, während die poststreptokokkenreaktive Arhthrits etwas früher beginnt, meist bereits mit Abklingen des Racheninfekts. In beiden Fällen sollten immer zwei Streptokokkenantikörper unter­sucht (ASLO, a-StreptoDNase B), ein Rachenabstrich durchgeführt (der bei rheumatischem Fieber häufiger negativ ist als bei poststreptokokkenreaktiver Arthritis) und eine Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und ein Differentialblutbild untersucht werden. Ein rheumatisches Fieber erfordert in Abhängigkeit von der Klinik eine spezielle Therapie, gefolgt von einer prophylaktischen Penizillingabe. Die Gelenkerkrankung ist nicht mit einer chronischen Arthritis verwechselbar, da sie meist nur wenige Tage oder maximal drei Wochen dauert und oft springenden Charakter hat. Eine poststreptokokkenreaktive Arthritis, die oft so zäh wie eine JIA auf NSAR anspricht, wird derzeit im ersten Jahr nach Diagnose nach einem Konsens der Österreichischen Arbeitsgruppe für Kinderrheumatologie mit einer Penizillinprophylaxe versehen. Mit Herz-ultraschall ist eine Klappenschädigung bei Diagnose und nach einem Jahr auszuschließen. An eine reaktive Arthritis sollte gedacht werden, und je nach Symptomen können spezifische Untersuchungen erfolgen (Streptokokken, Mykoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae Salmonellen, Yersinien, Campylobacter). Bei weiblichen Jugendlichen sollte nach Chlamydia trachomatis mit Abstrich und Antikörperuntersuchung gefahndet werden. Da Borrelien in unseren Breiten endemisch sind, sollte ein ELISA in einem adäquaten Labor untersucht werden (IgM und IgG). Im Gelenkpunktat wird mit Kultur und PCR nach Borrelien ge-sucht. Im Fall eines positiven Nachweises handelt es sich um eine echte Borrelienarthritis und es muss daher eine antibiotische Behandlung erfolgen. Die positive Serumuntersuchung allein beweist zwar nicht das Vorliegen einer derzeit aktuellen Borrelien­erkrankung (selbst wenn IgM positiv ist), bei positiver Serologie wird jedoch trotzdem eine antibiotische Therapie durchgeführt. Die Borrelienarthritis kann bei genetischer Prädisposition über die Monate in eine hartnäckige autoimmune Entzündung übergehen, die eine immunsuppressive Therapie erforderlich machen kann. Finden sich weder eine Verletzung noch eine reaktive Arthritis, sollte umgehend die Zuweisung an einen Kinderrheumatologen erfolgen, damit es zu keiner Verzögerung des Einleitens einer adäquaten Therapie kommt.

Folgen und Komplikationen

Etwa ein Drittel der Patienten, bei denen die Erkrankung über zumindest zehn Jahre besteht, leidet dann unter schweren Einschränkungen. Die Hälfte aller Kinder mit polyartikulärer JIA zeigen zwei Jahre nach Diagnose eine radiologische Progression und sind daher Hochrisikopatienten bezüglich Gelenkzerstörung und Funktionseinschränkung. Nach fünf Jahren sind Gelenkspaltverschmälerungen bei zwei Drittel der Patienten mit Polyarthritis oder sJIA nachzuweisen. Bei Oligoarthritis ist der Befall von Handgelenk und Sprunggelenk, v.a. wenn beidseits betroffen, prognostisch ungünstig. Etwa 50 Prozent von 215 evaluierten Kindern aller Subtypen der JIA zeigen radiologisch fassbare Veränderungen von Gelenken und Knochen, weniger als zehn Prozent aller Patienten sind bei adäquater Therapie auch funktionell schwer betroffen. Dies ist vergleichbar mit Daten der Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, die zeigen, dass bis zwei Drittel aller Patienten nach fünf Jahren radiologisch nachweisbare Knochen- und Gelenkschäden aufweisen. Daher müssen mit einer effektiven Therapie die Remissionsrate und die langfristige Prognose dringend verbessert werden.

Rascher Beginn einer Schmerztherapie

Der medikamentöse Therapiebeginn erfolgt in jedem Fall mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Mit dieser NSAR-Therapie kann bei jeder Arthritis ungeachtet der Dauer sofort begonnen werden, auch wenn die Diagnose einer JIA noch nicht feststeht. NSAR sind die beste Schmerztherapie bei Arthritis jeglicher Ursache. Bei Kindern, die einige Wochen später die Diagnose einer JIA erhalten, ist dann früher eine Erfolgsbeurteilung der verabreichten NSAR Therapie möglich. Damit wird der Zeitverlust bis zum Ansetzen einer Basistherapie verringert. Zusätzlich können bereits vom niedergelassenen Praktiker oder Facharzt für Kinder- und Jugendheilkunde sofort Kältepackungen (zweimal täglich auf die geschwollenen, überwärmten Gelenke) verordnet werden. Belastungen während der Entzündung müssen vermieden werden. Nach Zuweisung in eine Kinderrheumaambulanz wird eine gezielte Physio- und Ergotherapie eingeleitet. Unter den NSAR besteht die meiste Erfahrung für Naproxen (15 mg/kg/Tag). Ibuprofen kann bei mildem Verlauf erwogen werden, ist aber zur Langzeitgabe bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen. Naproxen und Ibuprofen stehen auch als Saft für Kleinkinder zur Verfügung. Eine neuere Alternative zu Naproxen ist Meloxicam, das im Kindes- und Jugend­alter in einer Multicenterstudie untersucht wurde. Die geprüfte Dosis liegt bei 0,125–0,25 mg/kg als Einmalgabe täglich. Das Medikament kann verordnet werden, wenn die Einnahme von Naproxen trotz zusätzlicher Magen-schutzpräparate von gastrointestinaler Unverträglichkeit begleitet wird oder eine naproxenassoziierte Pseudoporphyrie auftritt. Relevante gastrointestinale Nebenwir­kungen der NSAR sind bei Kindern und Jugendlichen jedoch weit seltener als bei Erwachsenen, sodass die Verabreichung eines Cox-II-Hemmers in dieser Altersstufe meist vermeidbar ist. Blande Analgetika wie Paracetamol können additiv verabreicht werden, sind aber nicht für die primäre Behandlung der Arthritis geeignet.

Kortikosteroide

Kortisonderivate sind sofort wirksam, sie führen jedoch bei lang dauernder systemischer Gabe zu signifikanten Nebenwirkungen, besonders im Kindes- und Jugendalter während des Körper-wachstums. Dennoch sind systemische Kortikosteroide zumindest in der Behand­lung der systemischen Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA) erforderlich. Bei Kindern mit der in diesem Alter weitaus selteneren seropositiven Form der JIA-Polyarthritis kommt auch die Steroidstoßtherapie zum Einsatz (10–30 mg Methylprednisolon/kg/Tag, maximal 1 g/Tag, und zwar an meist drei aufeinanderfolgenden Tagen). Obwohl die Prednisolon- und Methylprednisolonstoßtherapie klinisch symptomatisch eindeutig wirksam sind, gibt es bei Kindern und Jugendlichen keine kontrollierten Langzeitstudien in Hinblick auf die Verminderung von Knochen- und Knorpelschäden, wie sie bei Erwachsenen nach niedrig dosiertem Langzeiteinsatz beschrieben wurde. Zunehmend kommt die lokale Ver-abreichung direkt in die Gelenke zum Einsatz. Hohe Erfolgsraten (60–80 Prozent) liegen hier vor. Die Effekte halten für Kniegelenke zwischen 34 und 120 Wochen und für Hüftgelenke zwischen elf und mehr als 48 Wochen an. Auch nach Injektion in Handgelenke ist das Ansprechen in der Regel gut. Intraartikuläre KortiKosteroide sparen NSAR und vermindern das asymmetrische Längenwachstum, welches aus der Wachstumsbeschleunigung des Beines bei länger bestehender Gonarthritis resultiert. Daneben überbrückt diese Therapie die Zeit bis zum Wirkungseintritt von Basistherapeutika und behandelt „aus der Reihe tanzende Gelenke“. Eine erhaltene Knorpelintegrität in allen Gelenken mit 13 Monaten Follow-up nach intraartikulärer Steroidverabreichung wurde mit MRT nachgewiesen.

DMARDs

Im Gegensatz zu NSAR bremsen Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) das Fortschreiten radiologisch sichtbarer Schäden. Wenn keine plausible Ursache einer in typischer Weise selbstlimitierenden Erkrankung gefunden wird, wird eine Basistherapie spätestens drei Monate nach Beschwerdebeginn und NSAR-Therapiedauer begonnen. Für die selteneren Formen der rheumafaktorpositiven symmetrischen Polyarthritis erscheint häufig ein noch früherer Beginn einer DMARD-Therapie sinnvoll. Ist die Symptomatik mit NSAR nicht komplett zu beherr-schen, werden zusätzlich niedrig dosiert Steroide verabreicht. Methotrexat ist das einzige DMARD für Kinder und Jugendliche, dessen Wirkung durch einen systematischen Review belegt ist. Es wird einmal wöchentlich meist oral in einer Dosis von 10–15 mg/m² (maximal 20 mg/Woche) verabreicht. Alternativ wird diese Dosis bei Kindern und Jugendlichen subkutan gegeben. Insgesamt profitieren etwa zwei Drittel der Kinder mit JIA von einer Basistherapie mit Methotrexat. Zusätzlich ist Methotrexat auch wirksam bei der JIA-assoziierten Uveitis. Die Nebenwirkungsrate wie erhöhte Serumtransaminasen und Blutbildveränderungen sind gering. Meist wird nach sechs oder 12 Monaten klinischer Ruhe der Gelenkaktivität eine langsame Reduktion vorgenommen. Für Sulfasalazin ist die Wirksamkeit bei JIA, insbesondere bei HLA-B27-assoziierter Oligoarthritis belegt. Es soll nicht unter zwei Jahren verabreicht werden. Bei älteren Kindern führen häufig gastrointestinale Nebenwirkungen zu hohen Abbruchraten. Zu Chloroquin, Hydroxychloroquin und Penicillamin gibt es bei JIA keine überzeugenden Daten.

Kombinationstherapien (DMARDs und Biologicals)

Für Kinder, die auf NSAR und Methotrexat nach zwölf Wochen nicht adäquat ansprechen, werden auf Grund der Datenlage immer häufiger Medikamente eingesetzt, die den Entzündungsmediator Tumornekrosefaktor (TNF) blockieren. TNF-Blocker werden bei der JIA standardmäßig in Kombination mit Methotrexat eingesetzt. Diese Kombinationstherapie wird gut toleriert, die beobachtete milde Lebertoxizität ist nicht limitierend und scheint mit der Lebertoxizität unter Methotrexat-Monotherapie vergleichbar. Unter den TNF-Blockern ist für Kin­der und Jugendliche derzeit nur das TNF-Rezeptor-II-Immunglobulin-Fusionsprotein Etanercept zugelassen und wird daher am häufigsten eingesetzt, am ehesten bei Patienten mit Polyarthritis, die durch zwölf Wochen nicht ausreichend auf Methotrexat angesprochen haben. Ein additiver Nutzen zu MTX ist bei Kindern und Jugendlichen mit ungenügendem Ansprechen auf MTX ebenso belegt wie der Vorteil von Etanercept gegenüber Placebo nach gutem Ansprechen auf MTX. Bei Kindern in Deutschland und Österreich wurde die bei Erwachsenen offensichtliche Häufung schwerer Infektionen (vor allem Tuberkulose und andere intrazelluläre Infektionen) bisher nicht beobachtet. Derzeit gibt es auch keinen Hinweis darauf, dass kindliche Infektionen unter Etanercept komplikationsreicher verlaufen. Trotzdem sollte Etanercept bei schweren akuten Infekten und möglicherweise auch um operative Eingriffe pausiert werden. Die Pause sollte aber nach Möglichkeit nicht mehr als drei Wochen dauern. Eine erhöhte Wachsamkeit unter langdauernder TNF-Antikörpertherapie ist jedoch auch bei Kindern und Jugendlichen notwendig. Eine Etanercept-Meldezentrale in Deutschland belegt bei über 400 gemeldeten Kindern und Jugendlichen die relative Nebenwirkungsarmut von Etanercept. Die niedrige Abbruchrate von vier Prozent bei 451 JIA-Patienten unterstreicht dies. In diesem Register waren die schwersten gemeldeten Komplikationen unter Etanercept eine schwere Pneumonie, ein Stevens-Johnson-Syndrom bei gleichzeitiger Gabe von oralen Kontrazeptiva, das unter Weiterführen von Etanercept und nach Absetzen des Kontrazeptivums nicht mehr auftrat, und ein neu aufgetretenes Schilddrüsenkarzinom. Der humanisierte monoklonale Anti-TNF-Antikörper Infliximab ist für Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren bisher nicht zugelassen. Sein zukünftiger Einsatz ist jedoch auf Grund vorliegender guter Studienergebnisse bei JIA in der Kombination mit MTX zu erwarten. Der rekombinante Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra wurde bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht ausreichend untersucht, kann jedoch bei kortisonabhängiger syste-mischer JIA helfen, die kumulative Steroidbelastung tolerabler zu gestalten. Auch Interleukin-6-Antikörper halfen bei systemischer JIA, wenn zuvor eine Steroidreduktion nicht möglich war. Medikamente, die die Signalübertragung zwischen T-Zellen, Dendriten und B-Zellen beeinflussen, befinden sich derzeit in Studienerprobung. Zu Antikörpern, die B-Zellen eradizieren, kann derzeit noch keine Stellungnahme erfolgen.

Literatur beim Verfasser

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