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19. Jänner 2006

Die mannigfaltigen Effekte der selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren

Eine ideale Therapieoption der postmenopausalen Osteoporose mit zahlreichen zusätzlichen positiven „Nebenwirkungen“.
Von OA Dr. Astrid Fahrleitner, Graz*

Zur Therapie der Osteoporose (OPO) steht in Österreich eine ganze Reihe etablierter Substanzen zur Verfügung (Tab. 1). Jeder einzelne Wirkstoff muss entsprechend den neuen Standards der „Evidence Based Medicine“ den Nachweis einer im Vergleich zu alleiniger Kalzium- und Vitamin-D-Substitution signifikanten Frakturreduktion über einen dreijährigen Therapiezeitraum erbringen. Neben den vier Evidenz-Klasse-1-Präparaten steht noch eine Reihe von Therapiealternativen mit eingeschränktem oder unklarem Wirkprofil zur Diskussion (Tab. 2).
Eine Kombinationstherapie mit Kalzium und Vitamin D3 ist nach heutigem Wissen die Basis jeder Osteoporosetherapie. Unabhängig davon, welches spezifische Medikament für die Therapie der Osteoporose zum Einsatz kommt, sollte der Patient gleichzeitig eine Kalzium- und Vitamin-D-Substitution erhalten (siehe Seite 18). Eine höher dosierte Kalzium- und Vitamin-D-Kombinationstherapie allein kann bereits zu einer signifikanten Senkung des Frakturrisikos führen, nachgewiesenermaßen beim älteren Patienten. Diese anerkannten Studienergebnisse haben dazu geführt, dass neue Medikamente einen Vorteil gegenüber einer alleinigen Kalzium- und Vitamin-D-Basistherapie zeigen müssen. Alle randomisierten, prospektiven Studien werden daher mit der Effektivität einer Kalzium-Vitamin-D-Basistherapie im „Placebo-Arm“ der Studie verglichen. Neben Teriparatide (Forsteo®) als erste knochenanabole Therapie stehen mit Raloxifen (Evista®) sowie den Bisphosphonaten Alendronat (Fosamax®) und Risedronat (Actonel®) drei antiresorptive Therapeutika der Evidenzklasse 1 zur Verfügung. Während die Bisphosphonate ausschließlich knochenspezifische Effekte aufweisen, handelt es sich bei Evista® um einen SERM (selektiver Östrogenrezeptor-Modulator) mit naturgemäß mannigfachen Effekten.

Wirkung auf den Knochen

In einem Kollektiv postmenopausaler Osteoporosepatientinnen bewirkt Raloxifen bereits im ersten Jahr eine Reduktion klinischer Wirbelkörperfrakturen um 68 Prozent beziehungsweise bei Frauen mit prävalenten Frakturen um 66 Prozent. Durch eine Therapie über einen Zeitraum von vier Jahren lassen sich 49 beziehungsweise 34 Prozent aller Wirbelbrüche verhindern. In Bezug auf nonvertebrale Frakturen war die Datenlage lange Zeit unklar. Erst eine kürzlich publizierte Arbeit konnte eine Abnahme peripherer Frakturen (Schlüsselbein, Oberarmknochen, Handgelenk, Becken, Hüfte, Oberschenkel) in einem Hochrisikokollektiv von Frauen mit schweren Wirbelbrüchen (Höhenabnahme über 40 Prozent) zeigen.

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Wirkung auf den Stoffwechsel

Ähnlich wie eine Hormonersatztherapie (HRT) bewirkt Raloxifen eine Reduktion des Gesamtcholesterins und des LDL. Zusätzlich kommt es unter Raloxifen zu einer Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut. Erst seit kurzem ist bekannt, dass eine kombinierte Hormonersatztherapie das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko negativ beeinflusst. Obwohl Raloxifen als selektiver Östrogenrezeptor-Modulator kein Hormon ist, geriet es ebenfalls ins Kreuzfeuer der Kritik. Eine retrospektive Analyse kardiovaskulärer Risikopatientinnen der MORE-Studie zeigt jedoch unter Evista® (im Gegensatz zur HRT) eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse. Die prospektive RUTH-Studie zur Evaluierung der Raloxifen-Wirkung auf das kardiovaskuläre Risiko läuft. Die Ursache für die konträre Beeinflussung des vaskulären Risikos durch Raloxifen und Hormone wurzelt wahrscheinlich in der unterschiedlichen Wirkung auf das C-reaktive Protein, welches unter Hormontherapie ansteigt, während eine SERM-Therapie den CRP-Wert nicht beeinflusst.

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Wirkung auf den Uterus und die Brustdrüse

Auf die Endometriumschleimhaut wirkt Raloxifen neutral. Auf das Brustdrüsengewebe hingegen kommt der östrogenantagonistische Effekt den Frauen zu Nutze – 84 Prozent aller rezeptorpositiven Karzinome konnten verhindert werden. Insgesamt war die Brustkrebshäufigkeit um 62 Prozent niedriger im Vergleich zu unbehandelten Patientinnen. Eine medikamentöse Therapie der Osteoporose erfolgt „lebenslänglich“ oder zumindest über einen Zeitraum von vielen Jahren. Neben der Wirkung auf den Knochen müssen bei der Therapieentscheidung auch nichtskelettale Effekte sowie Nebenwirkungen und Kontraindikationen eine Rolle spielen. Ältere Patienten mit hohem Schenkelhalsfrakturrisiko sind sicherlich mit einer Bisphosphonattherapie bestens beraten. Die Halbwertszeit im Knochen beträgt für Bisphosphonate jedoch Jahre – Frakturdaten sind über einen Zeitraum von fünf Jahren für Risedronat bekannt. Daten zu Knochendichte und Verträglichkeit für Alendronat liegen über zehn Jahre vor. Eine Osteoporosetherapie für individuelle Patienten kann aber durchaus länger erforderlich sein. Für jüngere Patientinnen, welche häufig bei Eintritt in die Menopause (oder im Anschluss an eine HRT aufgrund klimakterischer Beschwerden) mit der Diagnose Osteoporose konfrontiert werden, erscheint Raloxifen das Mittel der Wahl zu sein. Ein durch HRT eventuell erhöhtes Mammakarzinom-Risiko kann durch eine mehrjährige Osteoporosetherapie mit Raloxifen wieder neutralisiert werden. Ähnliches gilt bei vaskulären Risikofaktoren – laut aktueller Datenlage sollte eine Raloxifentherapie auch hier regulativ eingreifen können. Da Hitzewallungen als häufigste Nebenwirkung der Raloxifentherapie beschrieben wurden, ist eine direkte Therapieumstellung von HRT auf Evista® bislang eher selten erfolgt. Vor wenigen Wochen publizierte Daten zeigten jedoch, dass eine Raloxifentherapie unmittelbar im Anschluss an eine HRT die durch das Absetzen der Hormontherapie auftretenden Beschwerden nicht verstärkt. Eine direkte Therapieumstellung erscheint auch aufgrund einer zu erwartenden besseren Compliance sinnvoll.

Kontakt: * OA Dr. Astrid Fahrleitner, Medizinische Universitätsklinik Graz,
Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz, Tel. 0316/385-81647, Fax: 0316/385-3422, E-Mail:

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