zur Navigation zum Inhalt
 
19. Jänner 2006

Neue Substanz baut Knochen effektiv auf

Das humane rekombinant hergestellte PTH-Analogon Teriparatide wirkt anabol und somit frakturpräventiv.
Von Gabriela Fellinger, Paul Roschger, Klaus Klaushofer, Wien*

Knochen befindet sich kontinuierlich im Umbau, bedingt durch die eng gekoppelte Aktivität der knochenresorbierenden (Osteoklasten) und knochenaufbauenden Zellen (Osteoblasten). Normalerweise ist der Nettoeffekt des Knochenumbauprozesses ein Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau. Wenn dieses Gleichgewicht zugunsten der Knochenresorption kippt, kommt es zur Abnahme der Knochenmasse, wobei abhängig von der klinischen Situation entweder die Osteoklastenaktivität gesteigert (Östrogendefizit in der Menopause) oder die Osteoblastenaktivität verringert (im Alter) ist.

Bisherige Therapien

Zur Therapie der Osteoporose standen bislang – den EBM-Kriterien entsprechend – nur antiresorptive Substanzen, welche die Osteoklastenaktivität hemmen, zur Verfügung (Bisphosphonate, Östrogene, SERMS). Wenn man bedenkt, dass Frauen zum Zeitpunkt des Auftretens ihrer ersten Fraktur bereits mehr als 30 Prozent ihrer Knochenmasse verloren haben, erscheint es logisch, dass eine antiresorptive Medikation alleine keine optimale Therapie sein kann. Es wird daher intensiv nach anabolen Substanzen gesucht, welche die Osteoblastenaktivität und damit den Knochenaufbau stimulieren. Eine dieser Substanzen ist Teriparatide [rhPTH(1-34)]. Teriparatide (Forsteo®) wurde im November 2002 durch die FDA für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose und für die Therapie bei Männern mit idiopathischer oder hypogonadaler Osteoporose sowie im November 2003 durch die EMEA für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Teriparatide ist ein humanes rekombinant hergestelltes PTH-Analogon, welches in der Struktur mit den Aminosäuren 1-34 des aktiven Fragments des menschlichen Parathormons ident ist und deshalb dieselben Effekte wie dieses induziert.

Physiologische Wirkung

Vor beinahe 80 Jahren konnte die Funktion der Nebenschilddrüse (NSD) und der Wirkung von Parathormon als „erster Regulator“ des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels im Knochen und in der Niere dokumentiert werden. Ziel der PTH-Wirkung ist eine Erhöhung des Serumkalziumspiegels. Bei Abfall der Konzentration des ionisierten Kalziums (entsprechende Ca-Rezeptoren finden sich auf den NSD-Zellen) wird direkt PTH sezerniert, das Kalziumreserven aus dem Knochen mobilisiert und die Knochenresorption stimuliert. In der Niere wird die Bildung von aktivem Vitamin D gesteigert, was nicht nur eine vermehrte Ca-Resorption aus dem Darm bewirkt, sondern auch eine – wenngleich weitaus geringere – Ca-Rückresorption in der Niere. Aufgrund dieser Wirkung wurde PTH als knochenresorbierende Substanz eingestuft. So konnte pathophysiologisch der massive Knochenabbau mit Demineralisierung des Skeletts und Auftreten von Frakturen bei Vorliegen einer NSD-Überfunktion (primärer Hyperparathyreoidismus, pHPT) ausreichend erklärt werden. Aber Parathormon ist ein „janus-köpfiges“ Hormon. Es stimuliert auch die Knochenneubildung und agiert somit anabol. Auch diese Wirkung wurde schon vor 75 Jahren durch Experimente mit bovinem PTH entdeckt. Hier sind vor allem die Arbeiten von Bülbring, Albright und Selye zu erwähnen, die eindeutig den knochenaufbauenden Effekt bei pulsatiler Gabe zeigten. Trotz allem gerieten die eindrucksvollen Ergebnisse der anabolen PTH-Wirkung in Vergessenheit und wurden erst Anfang der 80er-Jahre, als ein rekombinantes PTH-Fragment industriell erzeugt werden konnte, von Reeve/Potts und der deutschen Gruppe um Hesch als mögliche Behandlungsoption der Osteoporose geprüft.

Biologische Wirkmechanismen

Exakte Untersuchungen der Knochenumbauvorgänge zeigten überraschenderweise, dass Osteoklasten keine PTH-Rezeptoren besitzen und der Stimulus zur Knochenresorption indirekt über so genannte „messenger“ erfolgt (growth-factors wie IGFI, PTHrP, FGF-2, TGF-β, Il-6, Il-18 und AR=Amphiregulin und RANKL). Auf Osteoblasten wurde dagegen eine große Anzahl an PTH-Rezeptoren gefunden. PTH stimuliert das Knochenwachstum, indem es die Population von „long lived“ Osteoblasten auf drei Wegen vermehrt:
1) PTH bewirkt, dass die reifen Zellen mit PTH-Rezeptoren autokrin (selbststimulierend) und parakrin (umgebungsstimulierend) Faktoren produzieren, die wiederum zu einer Vermehrung der aktiven Progenitorzellen führen. Diese Faktoren agieren somit als „messenger“, welche die PTH-Botschaft zu den weit entfernten rezeptorlosen Osteoprogenitorzellen transportieren.
2) PTH ermöglicht, dass Osteoblasten aller Entwicklungsstufen länger leben, indem es die Selbstzerstörung durch Apoptose direkt und per „messenger“-Faktoren verhindert.
3) Parathormon bewirkt, dass in endostalen, trabekulären und osteonalen Oberflächen ruhende „lining cells“ ihren Ruhezustand verlassen und zu aktiv arbeitenden Osteoblasten werden.

PTH-Effekte in Tiermodellen

In den letzten 20 Jahren haben alle Studien an Tiermodellen (junge Ratten, erwachsene ovarektomierte Ratten, orchiektomierte Ratten, alte osteopenische Ratten und Affen) gezeigt, dass intermittierende PTH-Gabe einen positiven Effekt auf Knochenmasse, -größe, -struktur und -stärke hat. PTH bewirkt einen Anstieg der trabekulären Knochenmasse in allen Skelettabschnitten, hält die trabekuläre Vernetzung auf demselben Niveau oder verbessert sie, vermehrt die kortikale Dicke, indem es Knochen an der endokortikalen und periostalen Oberfläche anlagert und vermehrt ebenso die Materialstärke.

Klinische Studien– Erfahrungen am Menschen

Die größte Therapiestudie ist die „fracture-prevention“ Studie von Neer. Eingeschlossen wurden 1.637 postmenopausale Frauen mit zumindest einer osteoporotischen Wirbelkörperfraktur. Die Patientinnen injizierten sich mittels Pen täglich selbst 20 oder 40 mcg Teriparatide oder Placebo. Zusätzlich erhielten sie als Basismedikation 1g Kalzium und 400 bis 1.200 IE Vitamin D3. Die durchschnittliche Studiendauer betrug 19 Monate; sie wurde vorzeitig aufgrund des Auftretens von Osteosarkomen in den Rattenstudien abgebrochen. Die Knochendichte an der LWS stieg um acht bis 13 Prozent, am Schenkelhals um vier bis sechs Prozent. Hoch signifikant war die Senkung des Frakturrisikos: Für vertebrale Frakturen konnte die Frakturrate um 70 Prozent gesenkt werden (dreifache Risikoreduktion), für nichtvertebrale Frakturen um 50 Prozent (zweifache Risikoreduktion), jeweils im Vergleich zur Placebogruppe. Fast idente Ergebnisse brachte die Studie von Orwoll et al. an 437 Männern mit zur einen Hälfte idiopathischer, zur anderen hypogonadal verursachter Osteoporose. Die Patienten erhielten ebenfalls 20 bis 40 mcg Teriparatide beziehungsweise Placebo für elf Monate plus entsprechende Basismedikation. Primärer Endpunkt war leider nur die Veränderung in der Knochendichte. In der LWS konnte ein Anstieg von sechs bis neun Prozent, am Schenkelhals von 1,5 bis drei Prozent beobachtet werden. Zwei weitere Studien zeigten gleichfalls eindrucksvolle Resultate, allerdings wurde hier PTH in Kombination mit HRT angewendet: zum einen bei postmenopausalen Frauen, zum anderen bei Frauen mit kortikoidinduzierter Osteoporose. Histomorphometrische Untersuchungen zeigten, dass intermittierende Parathormongabe nicht nur neuen Knochen formt und damit zu einem Anstieg der Knochenmasse führt, sondern auch der neu gebildete Knochen eine normale oder sogar verbesserte Mikroarchitektur aufweist und damit eine Verbesserung in den biomechanischen Eigenschaften bewirkt wird. Dies konnte in einer Vergleichsstudie an transiliakalen Knochenbiopsien von Patienten mit Osteoporose gezeigt werden (Abb.). Die Biopsien wurden vor und nach 18- bis 36-monatiger PTH-Behandlung mittels qBEI (quantitative backscattered electron imaging) und SAXS (small angle x-ray scattering) in der Mikro- und Nanostruktur untersucht. Im kortikalen Knochen fand sich bei Männern eine Reduktion der typischen Kalziumkonzentration, dies konnte bei Frauen nicht nachgewiesen werden. Die Heterogenität stieg bei Frauen und Männern als Ausdruck der gesteigerten Knochenneubildung an. Im trabekulären Knochen fand sich keine Veränderung in der typischen Kalziumkonzentration, aber die Heterogenität der Mineralisation war größer (Abb., S. 24). Alle Proben zeigten eine normale Kollagen-/Mineralstruktur.

Sicherheitsaspekte und Nebenwirkungen

Die europäische Zulassungsbehörde EMEA hat den Einsatz von Teriparatide auf die Therapie der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen beschränkt. Bei Patientinnen also, die ein sehr hohes Frakturrisiko haben und/oder wenn andere antiresorptive Therapieregime ausgereizt oder aber ineffektiv waren. Basierend auf der Zulassungsstudie von Neer ist folgendes Therapieschema anzuwenden: Applikation von 20 mcg Teriparatide (Forsteo®) einmal täglich subkutan in den Oberschenkel oder ins Abdomen für die maximale Dauer von 18 Monaten mit entsprechender Kalzium- und Vitamin-D-Substitution. Die maximale Therapiedauer von 18 Monaten resultiert aus einer Toxikologiestudie an Ratten, in der eine höhere Inzidenz von Osteosarkomen unter PTH-Therapie beschrieben wurde. Allerdings waren die verwendeten Dosen in den Rattenstudien deutlich höher als in den klinischen Studien. Eine vorbestehende antiresorptive Medikation mit Bisphosphonaten oder HRT sollte vorher beendet werden. An Nebenwirkungen können Übelkeit, Glieder- und Kopfschmerzen sowie Schwindel auftreten. Innerhalb von vier Stunden nach Applikation kann es zu einer orthostatischen Hypotonie kommen, die meist innerhalb weniger Minuten abklingt. Wir empfehlen daher zumindest für den Beginn der Behandlung, die Injektion abends vor dem Schlafengehen vorzunehmen. Im Blut kann eine vorübergehende, bis maximal 24 Stunden anhaltende Erhöhung des Kalziumspiegels (Kontrolle desselben sollte deswegen frühestens 16 Stunden nach Injektion erfolgen), weiters eine erhöhte Harnsäurekonzentration beobachtet werden. Kontraindikationen für die Forsteo®-Anwendung sind die mittelschwere Niereninsuffizienz, eine vorbestehende Hyperkalzämie, Strahlentherapie des Skeletts sowie der Einsatz bei Kindern und Jugendlichen.

Zukunftsoptionen

Teriparatide ist die erste anabole Osteoporosetherapie mit nachgewiesener Reduktion des Frakturrisikos. Klinische Studien haben gezeigt, dass Teriparatide die Knochendichte erhöht und vertebrale und nonvertebrale Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit manifester Osteoporose reduziert. Bei Männern – unabhängig vom Testosteronspiegel – bewirkt es ebenfalls eine Zunahme der Knochendichte, genauso wie bei Patienten mit glukokortikoidinduzierter Osteoporose. Vorteile gegenüber Antiresorptiva sind die erhöhte trabekuläre Konnektivität und die Zunahme an Knochenvolumen. Da es Hinweise dafür gibt, dass die Menge an neu gebildetem Knochen nach Beendigung der PTH-Therapie wieder verloren geht, erscheint eine Folgebehandlung mit Antiresorptiva (Bisphosphonate) sinnvoll. Eine viel versprechende Zukunftsoption stellt die Entwicklung potenterer PTH-Analoga dar, die – ähnlich der Entwicklung immer effektiver wirkender Bisphosphonat-Generationen – dann vielleicht nur mehr in größeren Abständen verabreicht werden müssen. Teriparatide (Forsteo®) ist eine sehr wirksame anabole Substanz zur Verhinderung von Frakturen bei Patienten mit Osteoporose. Ihr gezielter Einsatz bei älteren, hochgradig frakturgefährdeten Personen könnte viele Frakturen und damit enorme Folgekosten in unserem Gesundheitssystem einsparen. Angesichts begrenzter finanzieller Ressourcen und der hohen Kosten von Teriparatide sollte die Entscheidung für diese Therapie sehr sorgfältig getroffen werden.

 

Kontakt: * Gabriela Fellinger, Paul Roschger, Klaus Klaushofer, 4. Medizinische Abteilung, Ludwig Boltzmann Institut für Osteologie, Hanuschkrankenhaus, Wien

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben