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19. Jänner 2006

Parameter für Knochenneubildung und Knochenabbau

Klinische Relevanz der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels.
Von Prim. Dr. Heinrich Resch, Prim. Dr. Peter Bernecker, Wien*

Die Osteoporose wird zuverlässig histologisch in Beckenkammbiopsien oder durch moderne radiologische Verfahren der Osteodensitometrie (DXA, QCT, Tomographie etc.) nachgewiesen. In der Praxis können diese Verfahren nicht immer einen Beitrag zur frühzeitigen Erkennung von Knochenstoffwechsel-Erkrankungen leisten und dynamische Veränderungen widerspiegeln. Darüber hinaus ist die Knochendichtemessung für die Verlaufskontrolle einer effizienten Osteoporose-Therapie nur in großen Intervallen (mindestens 12 bis 18 Monate) geeignet. Am einfachsten und in den frühesten Phasen gelingt die Einschätzung der Dynamik des Knochenstoffwechsels nur durch biochemische Analysen. Die biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels (Tabelle) korrelieren mit dem so genannten Remodeling, das heißt dem Ausmaß von Knochenformationen (Neubildung) und Knochenresorption (Abbau). Beide Prozesse können durch Erkrankungen des Knochens unterschiedlich beeinflusst werden, wobei sich die Balance sowohl in die eine als auch in die andere Richtung verschieben kann. Die Osteoporose ist durch einen Schwund an Knochenmasse, verminderte Knochenfestigkeit und konsekutives Frakturrisiko charakterisiert, wobei die Standardlaborparameter, Kalzium, Phosphat und alkalische Phosphatase, meist normal sind. Ein Anstieg der alkalischen Phosphatase kann bei frischen Frakturen auftreten. Im Gegensatz dazu finden sich bei der Osteomalazie erniedrigte Kalzium- und Phosphatspiegel und eine erhöhte alkalische Phosphatase. Bei Morbus Paget beginnt die Erkrankung mit einer gesteigerten Aktivität der Osteoklasten. Größe und Kernzahl übersteigen das Ausmaß normaler resorbierender Zellen um ein Vielfaches. Durch den Kopplungsmechanismus (Coupling) werden die vermehrte Knochenresorption und Osteoklastie sekundär von einer gesteigerten Osteoblastentätigkeit beantwortet. Insgesamt kann der Anbauprozess, der bis zu einige Monate betragen kann, mit dem Resorptionstempo (zwei bis drei Wochen) nicht mithalten, sodass Reparationsvorgänge sehr verzögert ablaufen. Somit kann durch diesen gesteigerten Umbau keine normale Knochenstruktur aufrechterhalten werden. Als Ausdruck dieser gesteigerten Knochenstoffwechselaktivität sind die biochemischen Parameter erhöht: die alkalische Phosphatase als Enzym-gesteigerte Osteoblastentätigkeit, und in zweiter Linie die Abbauparameter, die peptidgebundenen Pyridinium-Crosslinks (NTX, CTX). Beide Werte korrelieren eng und eignen sich eingeschränkt für die Verlaufskontrolle dieser Erkrankung.
Die Malignom-bedingte Knochendestruktion kann durch eine Reihe von Veränderungen des Knochenstoffwechsels hervorgerufen werden. Knochenanbau und -abbau werden unterschiedlich beeinflusst, je nachdem, ob osteoblastische, osteolytische oder gemischte Knochenmetastasen vorliegen. Eine Koppelung von An- und Abbauprozessen liegt in der Regel nicht vor. Die biochemischen Parameter können daher sehr unterschiedlich beeinflusst werden. Aufgrund der mangelnden Sensitivität und Spezifität der Assays gelten alle diese Erkenntnisse für große Kollektive, beim individuellen Patienten kann hingegen kaum eine exakte Voraussage getroffen werden. Zwei Gruppen von biochemischen Knochenstoffwechselparametern können unterschieden werden:

  1. Parameter der zellulär-enzymatischen Aktivität der Osteoblasten, wie zum Beispiel die alkalische Phosphatase und die tartratresistente saure Phosphatase der Osteoklasten.
  2. Matrixbestandteile, die beim Aufbau (Osteocalcin) oder Abbau (Pyridinium-Crosslinks) freigesetzt werden.

 detail

PARAMETER DER KNOCHENNEUBILDUNG
Die alkalische Serumphosphatase

Die alkalische Serumphosphatase ist kein einheitliches Enzym, sondern besteht aus verschiedenen Isoenzymen. Sie sind in der Natur weit verbreitet. In zahlreichen menschlichen und tierischen Geweben (zum Beispiel in Leber, Knochen, Dünndarm, Niere und Plazenta) kann alkalische Phosphatase nachgewiesen werden. Obwohl die so genannten Isoenzyme einem gemeinsamen Ursprungs-Gen entstammen, unterscheiden sie sich hinsichtlich elektrophoretischer Eigenschaften, Hitze- und Harnstoffstabilität. Diese Unterschiede sind vermutlich durch posttranslationale Modifikationen (Glykosylierungen) verursacht. Hauptsächlich kommt die alkalische Phosphatase im Gastrointestinaltrakt und im Knochen vor. Die alkalischen Phosphatasen gehören zur Gruppe der Ortho-Phosphorsäure-Monoester-Phospho-Hydrolasen. Sie spalten Phosphorsäure-Monoester hydrolytisch unter Freisetzung von Phosphat und dem entsprechenden Alkohol.

Knochenspezifisches Isoenzym der alkalischen Phosphatase

Die knochenspezifische alkalische Phosphatase, ein tetramerisches Glykoprotein, ist in der Plasmamembran von Osteoblasten lokalisiert. Sie wird als Dimer durch Phospholipase aus einem membranassoziierten Phosphatidyl-Inositol-Glykan, das am carboxyterminalen Ende des Proteins anhaftet, in die Zirkulation freigesetzt. Verschiedenste Methoden zur Erfassung des knochenspezifischen Isoenzyms wurden bisher entwickelt. Diese Techniken beruhen auf der Anwendung von Hitze, Inaktivierung durch Phenylalanin, Harnstoff, elektrophoretischer Auftrennung, Lektinfällung und der Anwendung von Antikörpern.

Saure Phosphatase

Sie besteht aus einem Gemisch von Enzymen aus Knochen, Leber, Milz, Prostata, Thrombozyten und Erythrozyten. Häufig wird eine Erhöhung der sauren Phosphatasen bei Knochenmetastasen, Hyperparathyreoidismus und Morbus Paget beobachtet. Ebenso kann aber auch bei Hämolyse, thrombozytären und thromboembolischen Erkrankungen eine Erhöhung der sauren Phosphatase gesehen werden. Veränderungen des Knochenstoffwechsels bei Knochenmetastasen führen jedoch eher zu erhöhten Spiegeln der alkalischen Phosphatase.
Klinische Relevanz: Morbus Paget: Bei Morbus Paget kann eine bis zu 30-fache Erhöhung der Gesamtaktivität festgestellt werden. Die alkalische Phosphatase ist meist das erste Zeichen dieser Erkrankung. Die Höhe der alkalischen Phosphatase steht in direkter Beziehung zum Ausmaß des Skelettbefalls und zur Hydroxyprolinausscheidung. Sie steigt bei unbehandelten Patienten langsam an. Unter erfolgreicher Therapie fällt die alkalische Phosphatase sehr rasch ab.
Osteomalazie-Rachitis: Bei Säuglingen und Kindern kann schon sehr früh eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase festgestellt werden. Unter entsprechender Vitamin-D-Therapie kommt es oft nach initialem Anstieg der Gesamtaktivität zu einem Abfall und therapeutischem Erfolg.
Hyperparathyreoidismus: Hier liegen röntgenologische Knochenveränderungen vor, meist ist auch die Aktivität der alkalischen Phosphatase erhöht. Bei erfolgreicher Therapie normalisiert sich das Enzym.
Knochenmetastasen: In etwa 70 Prozent der Fälle mit multiplen Knochenmetastasen (Prostata- und Mammakarzinom) finden sich erhöhte Spiegel der alkalischen Phosphatase, nur in 20 Prozent bei umschriebenen Herden. Eine tumorbedingte Stimulation der Osteoklasten führt zu osteolytischen Destruktionen, während die verstärkte Osteoblastenaktivität osteoblastische Metastasen bewirkt. Häufig liegen bei Tumorpatienten auch gemischte Formen vor. Bei erfolgreicher Therapie kann bei überwiegend osteolytischen Prozessen ein vorübergehender Anstieg der alkalischen Phosphatase als Zeichen für Reparationsvorgänge gesehen werden, langfristig gehen die erhöhten Werte jedoch zurück. Auch bei Kindern während des Skelettwachstums (bis zum Epiphysenschluss) und bei Frauen nach der Menopause wird ein erhöhter Anteil der isoalkalischen Phosphatase beobachtet. Die höheren Werte bei postmenopausalen Frauen werden mit der Steigerung des Knochenumsatzes durch die Verminderung des Östrogenspiegels erklärt. Bei Erkrankungen, die zu einer Verminderung des Knochenaufbaus führen, wie Hypothyreose oder die gestörte Kollagensynthese bei Vitamin-C-Mangel, ist dagegen die isoalkalische Phosphataseaktivität vermindert. Niedrige Serumspiegel der alkalischen Phosphatase finden sich bei der Hypophosphatasie, einer seltenen Störung der Mineralisation, und gelegentlich beim Hypoparathyreoidismus.

Osteocalcin

Osteocalcin (OC), auch bone-GLA-Protein genannt, ist ein Hydroxyapatit-bindendes Protein (MG 5800), das aus einem größeren Präkursormolekül (MG 9000) durch proteolytische Abspaltung entsteht. Es enthält bis zu drei Gamma-Carboxy-Glutaminsäurereste (bone-GLA-Protein), die während der Knochenmatrixsynthese durch die Osteoblasten in die Matrix eingebaut werden. Nur ein kleiner Teil gelangt in die periphere Zirkulation, wo dessen Konzentration bestimmt werden kann. Osteocalcin hat eine Halbwertszeit von etwa vier Minuten und wird primär durch die Niere eliminiert. Eine verringerte renale Clearance lässt die Osteocalcin-Werte drastisch ansteigen. Die physiologische Rolle des Osteocalcins besteht möglicherweise in der Regulation der Kalziumhomöostase und Hemmung der Präzipitation von Kalzium und Phosphat, sodass eine exzessive Mineralisierung verhindert wird. Die Osteocalcin-Spiegel im Blut unterliegen, wie die Aktivität des Knochenstoffwechsels, tagesrhythmischen Schwankungen mit einer maximalen Konzentration während der nächtlichen Ruhestunden. Daher sollten zur Osteocalcin-Bestimmung zeitlich standardisierte Blutabnahmen erfolgen, um vergleichbare Werte zu erhalten.
Klinische Relevanz: Die Serum-Osteocalcin-Spiegel unterliegen einer Tagesrhythmik mit einem Maximum während der Nachtstunden. In mehreren Studien wurde auch eine Alters- und Geschlechtsabhängigkeit beschrieben: Bei Frauen kommt es nach der Menopause zu einem Ansteigen der Osteocalcinspiegel. Bei Patienten unter oraler Antikoagulanzientherapie mit Phenprocoumon, einem Vitamin-K-Antagonisten, konnten verminderte Serum-Osteocalcin-Werte festgestellt werden. Auch eigene Untersuchungen zeigen, dass bei gesunden postmenopausalen Frauen zwar die mittleren Osteocalcinspiegel ansteigen, gleichzeitig aber auch eine beträchtliche Streuung der Einzelwerte auftritt. Bei Männern dagegen nehmen die Osteocalcin-Werte trendmäßig im Alter ab.
Primärer Hyperparathyreoidismus: Erhöhte Werte werden bei fast allen Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus gefunden. Meist zeigt sich auch eine positive Korrelation mit der alkalischen Phosphatase und dem Parathormon. Sekundärer Hyperparathyreoidismus zeigt deutlich erhöhte Werte, wobei dies zum Teil auf eine verminderte renale Elimination von Osteocalcin bei glomerulären Filtrationsraten von unter 30 mg/Minute zurückzuführen ist. Bei renaler Osteodystrophie (chronische Hämodialyse) sowie bei nierentransplantierten Patienten kann die Bestimmung von Osteocalcin unter Berücksichtigung der veränderten renalen Exkretion nützlich sein.
Knochenmetastasen: Die Aktivität der alkalischen Phosphatase verläuft in sehr vielen, jedoch nicht allen Fällen mit dem Osteocalcinspiegel parallel. Osteocalcin zeigt stets eine Metastasierung im Knochen durch erhöhe Werte an.
Morbus Paget: Bei Morbus Paget zeigen alkalische Phosphatase und Osteocalcin ein divergentes Verhalten, das Osteocalcin bei dieser Erkrankung meist nicht oder nur gering erhöht. Der Grund für diese Diskrepanz könnte darin liegen, dass die alkalische Phosphatase ein Aktivitätsparameter der Osteoblasten ist, während das Osteocalcin einen Syntheseparameter der regulären Knochenmatrix darstellt. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, warum bei Morbus Paget, bei dem die Aktivität der Osteoblasten ja hoch, aber die Synthese der Knochenmatrix gestört ist, diese zwei Parameter ein voneinander abweichendes Verhalten zeigen. Bei postmenopausaler Osteoporose liegen in der Literatur widersprüchliche Angaben vor. Es werden sowohl erhöhte als auch normale Serumosteocalcinspiegel beschrieben. Patientinnen mit hohem Knochenumsatz weisen OC-Werte zumindest im oberen Normbereich auf, sehr oft auch darüber. Nach antiresorptiver Therapie der Osteoporose kann man schon nach wenigen Wochen einen deutlichen Abfall des Serumosteocalcins beobachten. Bei Osteomalazie und Rachitis sind sowohl alkalische Phosphatase als auch Osteocalcin erhöht.

Carboxyterminales Propeptid des Typ-I-Kollagens (PICP)

Typ-I-Kollagen wird in Form einer vergrößerten Vorstufe des Typ-I-Prokollagens synthetisiert, das große zusätzliche Domänen an beiden Enden des stabförmigen Moleküls enthält. Sobald das Typ-I-Prokollagen in den extrazellulären Raum sezerniert worden ist, werden die amino- und carboxyterminalen Propeptide von zwei spezifischen proteolytischen Enzymen entfernt. Die Abspaltung des carboxyterminalen Propeptids ist eine notwendige Voraussetzung für eine korrekte Fibrillenbildung. Die Freisetzung des Propeptids erfolgt theoretisch äquimolar, das heißt, pro Vernetzungsschritt-Kollagen wird ein Molekül ICP abgespalten. PICP besteht, wie das Typ-I-Prokollagen, aus drei Polypeptidketten, zwei von ihnen sind Teile der ursprünglichen Pro-Alpha-1(I)-Ketten, die dritte enthält das C-terminale Ende der Pro-Alpha-2(I)-Kette. PICP enthält vermutlich an allen drei Polypeptidketten Oligosaccharid-Seitenketten vom manosereichen Typ. Für die Praxis scheint intaktes PINP besser geeignet zu sein.
Klinische Relevanz: Die Serum-Prokollagen-Typ-I-Propeptide dürften einen weiteren Parameter der Knochenneubildung darstellen. Bei Patienten mit Morbus Paget konnten im aktiven Stadium der Erkrankung erhöhte PICP-Spiegel im Serum gemessen werden, die unter entsprechender Therapie einen merklichen Abfall zeigten. Bei der Osteogenesis imperfecta, einer Kollagenstoffwechselerkrankung, werden niedrige PICP-Spiegel gemessen. Bisherige Daten zeigen ein gleichsinniges Verhalten bei Patienten unter antiresorptiver Osteoporosetherapie. Im Gegensatz dazu finden sich unter knocheninduktiver Therapie, wie Terriparatide und auch Strontiumranolat, sehr rasch isolierte Anstiege der Knochenformationsmarker als Hinweis auf eine Osteoblastenaktivierung.

PARAMETER DES KNOCHENABBAUS

Durch den breiten Einsatz von antiresorptiven Medikamenten kommt der Erfassung der Knochenabbauaktivität besondere Bedeutung zu, die bis vor kurzem ausschließlich auf der Hydroxyprolin-Bestimmung im 24-Stunden-Urin basierte. Hydroxyprolin stellt die dominierende Aminosäure des Knochenkollagens dar, kommt jedoch auch in anderen körpereigenen Proteinen vor und wird in wechselndem Umfang über die Nahrung aufgenommen. Die Urinausscheidung ist daher kein spezifisches Maß des Knochen-Turnovers, hat sich jedoch in der Vergangenheit als brauchbarer Parameter erwiesen, da in der Regel der größte Teil des Hydroxyprolins im Urin aus der Knochenmatrix stammt.

Harnkalzium

Auch die 24-Stunden-Harnkalziumausscheidung kann als Maß der Knochenresorption, aber auch als indirektes Maß der intestinalen Kalziumresorption herangezogen werden. Da es schwierig ist, das Maß der renalen tubulären Resorption abzuschätzen, ist dieser Parameter für eine isolierte Beurteilung der Resorptionstätigkeit unspezifisch. Für alle zur Beurteilung der Resorptionsmessung herangezogenen Urinparameter gilt selbstverständlich, dass sie bei eingeschränkter Nierenfunktion mit der Kreatinin-Clearance korrigiert werden müssen.

Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAP)

Die saure Phosphatase im Serum stammt überwiegend aus dem Knochen, der Prostata und den blutbildenden Organen. Sie steht als Überbegriff von mindestens fünf Isoenzymfraktionen aus Prostata, Knochen, Thrombozyten, Erythrozyten und der Milz. Die Bestimmungsmethoden konnten sich bislang wegen unzureichender Sensitivität und Spezifität nicht im klinischen Alltag durchsetzen und sind ebenso in der klinischen und experimentellen Forschung zurzeit nur bedingt einsetzbar. Nach der Probeentnahme ist auf eine ausreichende Stabilisierung des Enzyms zu achten (zum Beispiel Citrat-Puffer), da die TRAP innerhalb kürzester Zeit deutlich an Aktivität verliert. Die Normwerte der TRAP sind alters- und geschlechtsabhängig, wobei hohe Werte in der Kindheit und frühen Jugend gefunden werden. Als biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels konnte sich die saure Phosphatase bis jetzt nicht durchsetzen, da auch verschiedenste technische Probleme wie Aktivitätsverlust bei Raumtemperatur (über 20 Prozent), Instabilität eingefrorener Proben sowie die Gegenwart von Enzyminhibitoren bei der routinemäßigen Anwendung bestehen.
Klinische Relevanz: Die diagnostische Wertigkeit bei der Osteoporose ist derzeit unbestimmt. Da der Osteoklast Quelle der erhöhten Aktivität der sauren Phosphatase ist, korreliert die messbare Aktivität des Isoenzyms mit der Aktivität bei osteolytischen Knochenveränderungen. Knochenmetastasen von Karzinomen der Prostata sezernieren eigenständig die prostatasaure Phosphatase und führen deshalb häufiger zu einer Erhöhung der sauren Phosphatase als primäre Tumoren des Skelettsystems oder Metastasen anderer maligner Tumore. Zusätzlich können erhöhte Werte bei Morbus Paget, Hyperparathyreoidismus oder auch Plasmozytom, Sarkomen und Osteogenesis imperfecta gefunden werden. Bei erfolgreicher Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen zeigt sich ein Abfall des Parameters.

Pyridinolin-Crosslinks

Signifikant verbessert wird die laborchemische Analyse des Knochenabbaus durch die Bestimmung der Pyridinolin-Crosslinks. Die Aggregation von Kollagenmolekülen zu Kollagenfibrillen wird durch hydrophobe und elektrostatische Kräfte induziert, mit anschließender Quervernetzung durch Aufbau kovalenter Bindungen. Die Quervernetzung beziehungsweise das „Crosslinking“ weist gewebespezifische Merkmale auf. Pyridinolin (PYR) dominiert in Knochen und Knorpel, Desoxypyridinolin (DPD) kommt in den Knochen und Zähnen (Dentin) vor, wobei das Verhältnis von PYR zu DPD bei 3,5:1 liegt. Im Rahmen des Kollagenabbaus werden die Crosslinks freigesetzt und ohne Metabolisierung im Urin ausgeschieden. Die im Urin nachweisbaren Crosslinks stammen fast ausschließlich aus Knochen, da der Turnover anderer Crosslinks-haltiger Gewebe unwesentlich ist. Im Urin findet sich daher das gleiche Verhältnis PYR zu DPD von 3,5:1 wie im Knochen selbst.
Klinische Relevanz: Bereits in der Perimenopause werden bei gefährdeten Patientinnen erhöhte Crosslink-Ausscheidungen gemessen, die in der Menopause weiter zunehmen. Die Höhe der Crosslink-Ausscheidung korreliert mit dem Schweregrad der Osteoporose. Pyridinolin-Crosslinks sind bei allen Erkrankungen, die mit gesteigertem Knochen-Turnover und/oder erhöhtem Knochenabbau einhergehen, erhöht: Morbus Paget, HPT/primärer Hyperparathyreodismus, Osteomalazie, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Hyperthyreose, Knochenmetastasen, Tumorhyperkalzämie etc. Auch im Rahmen der Therapie der genannten Erkrankungen kommt der Verlaufskontrolle durch Bestimmung der Pyridinolin-Crosslinks eine wichtige Bedeutung zu, unter anderem bei antiosteolytischer Therapie der Tumorhyperkalzämie, bei Behandlung kindlicher Wachstumsstörungen, Aktivitätskontrolle bei rheumatoider Arthritis, Therapie des postmenopausalen Knochenabbaus etc.

β-CrossLaps

Die Bestimmung von β-CrossLaps im Serum ist ein guter Indikator des Knochenabbaus. Mittels monoklonaler Antikörper wurde eine Methode zum spezifischen, quantitativen Nachweis von Kollagen-Typ-I-Abbaufragmenten entwickelt. Hierbei werden C-terminale, lineare Abbauprodukte der so genannten Telopeptide des Kollagens Typ I, die das β-isomerisierte Oktapeptid (β8AA) als Epitop besitzen, erfasst.
β-CrossLaps misst frühzeitig den therapeutisch induzierten Rückgang der Knochenresorption und kann daher als Indikator für den Behandlungserfolg gewertet werden. Insbesondere bei der individuellen Verlaufskontrolle kostenintensiver antiresorptiver Therapien zeigt der Einsatz von Knochenmarkern hohen klinischen Nutzen. Gegenüber einer Knochendichtemessung spiegelt der biochemische Parameter wesentlich früher (nach drei Monaten versus zwei Jahren) und durch starken Konzentrationsabfall im Vergleich zum Ausgangswert vor Therapiebeginn die Antwort auf eingeleitete Behandlungsmaßnahmen wider. Dies ist insbesondere bei Non-Compliance aufgrund komplizierter Einnahmeprozeduren von zum Beispiel oral applizierten Bisphosphonaten oder im Hinblick auf die hohen Therapieabbruchraten bei Patientinnen unter Hormonsubstitution ein entscheidender Vorteil.

Crosslinked-Carboxy-terminales Telopeptid des Typ-I-Kollagens (ICTP)

Die Quervernetzung von Kollagen bezieht stets eine spezifische Region des Moleküls, das Telopeptid, ein. Wie bei dem Prokollagen des unreifen Kollagens lassen sich im ausgereiften Molekül endständige amino(N-)- und carboxy(C-)-terminale Telopeptide unterscheiden (NTP, ICTP). Das C-terminale Telopeptid des Kollagens I ist ein niedermolekulares Peptid, das an Pyridinolin gebunden ist. ICTP enthält eine reife, mehrwertige Kollagenquervernetzung sowie angrenzende Peptidstücke aus drei Polypeptid-Ketten. Die Struktur ist durch N-terminale Proteinsequenzierung bestätigt worden. Das Telopeptid wird beim Aufbrechen der Crosslinks abgespalten und letztlich über die Niere ausgeschieden. Obwohl Typ-I-Kollagen in praktisch allen Geweben vorkommt, scheint die Konzentration von zirkulierendem ICTP hauptsächlich den Abbau des Knochenkollagens widerzuspiegeln.

Praktische Hinweise

Bei der Anwendung konventioneller Knochenstoffwechselparameter ist zu beachten, dass zahlreiche Assays bisher nicht standardisiert wurden. Normbereiche und alterskorrigierte Normverteilung können daher von Labor zu Labor unterschiedlich ausfallen. Während einige Marker in der praktischen Handhabung relativ robust sind (AP, IAP, Crosslinks, Crosslaps), ist die sachgerechte Weiterverarbeitung der Proben für andere Parameter (OD, TRAP) sehr wichtig. Während Urin allgemein bei minus vier bis minus 20 Grad Celsius für längere Zeit haltbar ist, sollten Serumproben unter allen Umständen bei minus 20 bis minus 30 Grad oder tiefer eingefroren werden. Unter diesen Bedingungen sind die Proben mindestens ein Jahr haltbar. Wiederholtes Auftauen und Einfrieren sollte vermieden werden.

* Korrespondenz:
Prof. Dr. Heinrich Resch, Vorstand der II. Medizinischen Abteilung, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern, Stumpergasse 13, A-1060 Wien,
Tel.: 01/59988-0, E-Mail:
Prim. Dr. Peter Bernecker, Vorstand der I. Internen Abteilung, Pflegezentrum Baumgarten, Hütteldorfer Str. 188, 1140 Wien

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