zur Navigation zum Inhalt
 
17. August 2005

Dramatische Erfolge und neue Hoffnungen

Tumornekrosefaktoren (TNF) sind Zytokine, also körpereigene Eiweißmoleküle, die als Signalstoffe die Kommunikation und Regulation zwischen den Zellen des Immunsystems, der Gefäße und der organspezifischen Gewebe bewerkstelligen. Mittlerweile sind mehr als 50 Zytokine bekannt. Neben dem Tumornekrosefaktor gehören dazu beispielsweise auch die Interleukine und Interferone. Die Wirkungen der einzelnen Zytokine sind vielfältig, sie verfügen über stimulierende sowie hemmende Eigenschaften. Manche Zytokine, wie TNF oder das funktionell sehr verwandte Interleukin-1, sind pleiotrop, das heißt, sie wirken auf viele verschiedene Gewebe und Prozesse, da mehrere Zelltypen Rezeptoren für das Signalmolekül tragen. Viele der durch diese Zytokine erfolgenden Regulationseffekte sind redundant, also durch mehrere Zytokine geregelt. Das sichert der Spezies das Überleben, dem Immunologen aber die Freude an einer komplizierten Kybernetik.

Rezeptoren an der Zelloberfläche

Zytokine müssen im Gegensatz zu vielen Hormonen nicht in die Zelle eindringen, um eine Wirkung zu erzielen. Sie docken an die Rezeptoren an, die auf der Zelloberfläche sitzen. Durch diese Bindung werden dann bestimmte biologische Reaktionen innerhalb der Zelle ausgelöst und weitergeleitet (Signaltransduktion), so dass über die Aktivierung oder Hemmung der Gentranskription neue Eiweiße gebildet oder ausgeschüttet werden können. Das Vorhandensein (Expression) von Rezeptormolekülen (von denen wiederum verschiedene Formen, zum Beispiel p55 und p75, vorkommen) ist also wesentlich für die Wirkung des Zytokins. Lösliche Rezeptormoleküle werden von der Zelloberfläche abgespalten und können als natürliche Neutralisatoren der Zytokinbindung wirken.
Die Erfindung des Namens Tumornekrosefaktor wird dem Chirurgen William Coley zugeschrieben, der Ende des 19. Jahrhunderts mit Bakterienextrakten eine Tumortherapie anstrebte. Die durch das Lipopolysaccharid sehr nebenwirkungsreiche Behandlung führte zur endogenen Produktion eines Faktors, der teilweise zur Tumorregression führte. Erst 1985 wurde erkannt, dass es sich dabei um dieselbe Substanz handelt, die als Cachectin zur Gewichtsabnahme bei chronisch-entzündlichen und tumorösen Erkrankungen führt. Schließlich wurde TNF kristallisiert und letztlich auch sequenziert. Dabei stellte sich heraus, dass eine 32-prozentige Sequenzhomologie zwischen dem Tumornekrosefaktor-alpha und dem auch als Tumornekrosefaktor-beta bezeichneten Lymphotoxin besteht. TNF-alpha besteht aus drei identischen Polypeptidketten von jeweils 157 Aminosäuren Länge, die über zwei Disulfidrücken miteinander verbunden sind. Jede Kette hat ein Molekulargewicht von 17,35 kDa. Die Struktur des Glykoproteins TNF-beta ist sehr ähnlich, es ist ebenfalls ein Trimer aus 171 Aminosäuren langen Ketten.
Die Toxizität für manche Tumorzelllinien ist beiden Molekülen gemeinsam, sie können auch in vivo zu hämorrhagischen Tumornekrosen führen. Eine gemeinsame Wirkung ist die Beeinträchtigung des Tumorwachstums durch die Veränderung der Bildung von Oberflächenproteinen, unter anderem von solchen, die die Bindung an andere Zellen sowie die Produktion von Wachstumsfaktoren bewirken. TNF-alpha schädigt auch die Gefäße von Tumoren, so dass mikroskopisch kleine Thrombosen entstehen und Immunzellen in den Tumor eindringen können. Aus E. coli gentechnisch erzeugtes TNF-alpha wurde therapeutisch eingesetzt, um Weichteilsarkome der Extremitäten und andere Tumoren zu behandeln. Die Wirkung besteht in einer Schrumpfung der Tumoren, welche die anschließende operative Entfernung begünstigt. Diese Wirkung von TNF wird vorwiegend über die Endothelzellen in der Tumorvaskularisation vermittelt.

Schlüsselrolle für Entzündungs- und Immunreaktion

TNF-alpha ist ein zentraler Mediator der systemischen Entzündungs- und Immunreaktion mit Wirkung auf eine Vielzahl von Zielzellen (Granulozyten, Endothelzellen, Hepatozyten, Hypothalamus, Fett- und Muskelzellen, Monozyten/Makrophagen). Geringe Konzentrationen dienen der physiologischen Abwehr von Infektionen (zum Beispiel durch Bakterien oder Viren). TNF-alpha trägt zum Beispiel aber auch zur Insulinresistenz bei Adipositas und Typ-II-Diabetes bei.
TNF-beta wirkt überwiegend als lokaler Entzündungsmediator (Leukozytenadhäsion und -migration, funktionelle Aktivierung neutrophiler Granulozyten). Bei der Entzündungsreaktion spielt TNF-alpha eine Schlüsselrolle als proinflammatorisches Zytokin bei Immunantworten auf Infektionen und Tumorantigene. TNF-alpha wird zum größten Teil von Makrophagen und Monozyten produziert und freigesetzt. Das Zytokin steht am Anfang einer Kaskade proinflammatorischer Zytokine und löst an der Zielzelle durch Bindung an membranständige TNF-Rezeptoren, zum Beispiel auf T-Zellen und Makrophagen, weitere proinflammatorische Signale aus. Es bewirkt wie IL-1 neben der Induktion von Akutphase-Proteinen in der Leber (C-reaktives Protein, Fibrinogen als Ursache für die beschleunigte Blutsenkungsgeschwindigkeit) einen Anstieg der Körpertemperatur, eine gesteigerte Migration dendritischer Zellen aus der Peripherie in regionale Lymphknoten und eine Aktivierung neutrophiler Granulozyten.

Zytokinkaskade

Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) führt TNF-alpha durch die Aktivierung der proinflammatorischen Zytokinkaskade unter anderem zu einer Induktion von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen (E-Selectin, ICAM-1), was zu einer erhöhten Migration von Leukozyten in die Synovia führt. Weiterhin induziert TNF-alpha die Sekretion von Metalloproteinasen und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-6 und GM-CSF) aus Synovialzellen. Es veranlasst die Fibroblasten und sogar die Chondrozyten zur Sekretion von Metalloproteinasen und zur Matrixdegeneration und stimuliert die Osteoklasten. Die TNF-alpha-vermittelte Induktion der proinflammatorischen Zytokine, der Leukozytenchemotaxis und der Angiogenese spielt auch bei Psoriasis und beim M. Crohn eine wesentliche Rolle. Bei chronischen Entzündungen, die durch Antigenpersistenz und Aktivierung spezifischer T-Lymphozyten aufrecht erhalten werden, spielen TNF und auch Interferon-gamma eine essenzielle Rolle. Interferon-gamma veranlasst Makrophagen, TNF-alpha auszuschütten, was unter anderem für die Gewichtsabnahme bei chronischen Entzündungen (und auch bei fortgeschrittenen HIV-Infektionen) verantwortlich gemacht wird.
Beim septischen Schock durch gramnegative Bakterien mit Blutdruckabfall, Fieber und Gerinnungsstörungen kommt der Überproduktion von TNF (und IL-1) eine entscheidende deletäre Rolle zu. Interessanterweise ist es beim Menschen bis dato noch nicht gelungen, durch therapeutische Neutralisierung dieser Zytokine einen benefiziellen Effekt auf den Verlauf der Sepsis zu erzielen. Auch beim durch T-Zell-Superantigene mediierten toxischen Schock ist die TNF-Produktion krankheitsentscheidend. Sogar bei der Graft-versus-Host-Disease bei Knochenmarktransplantationen kommt dem TNF bei der Lyse der attackierten Empfängergewebszellen eine negative Funktion zu, die durch TNF-Blockade zumindest in der Maus bewiesen ist.

Erfolgreiches therapeutisches Prinzip

Die therapeutische Blockade von TNF-alpha bei entzündlichen Erkrankungen hat sich durch die zum Teil dramatischen Erfolge der TNF-Blocker bei der chronischen Polyarthritis (RA), der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) und dem M. Crohn sowie bei Psoriasis vulgaris et arthropathica und M. Bechterew als erfolgreiches Prinzip etabliert. Die Blockade der Zytokinwirkung wird im Falle des Etanercept (Enbrel®) durch ein künstlich hergestelltes, dem natürlich vorkommenden wirkungsgleiches lösliches Rezeptormolekül (p75) erreicht. Dieses erlangt durch die Kopplung an ein humanes Fc-Rezeptorteil eine längere Halbwertszeit. Die in großen Zellkulturen hergestellten Antikörper Infliximab (Remicade®) und Adalimumab (Humira®) binden den TNF-alpha in Lösung und an den Zellmembranen. Dieser zusätzliche Effekt wird als ein Erklärungsmodell für die Beobachtung kolportiert, dass beim M. Crohn mit dem Antikörper Infliximab, nicht aber mit dem therapeutischen Rezeptor Etanercept ein guter therapeutischer Erfolg gesehen wird. Bei der chronischen Polyarthritis und anderen rheumatischen Entzündungen werden mit allen drei Präparaten sehr gute Erfolge beobachtet.
Der Preis der TNF-antagonisierenden Immuntherapie ist allerdings – neben der ökonomischen Belastung für Kostenträger und Steuerzahler – auch biologisch nicht ganz außer Acht zu lassen. TNF-alpha ist ein Schlüsselzytokin in der Infektabwehr. Zu seinen vielfältigen Aufgaben gehört die Aktivierung der Makrophagen, der NK-Zellen und der Granulozyten. Insbesondere für die Eindämmung von Infektionen mit intrazellulär persistierenden Bakterien wie etwa Mykobakterium tuberculosis oder Listerien ist die Makrophagen-stimulierende Wirkung des TNF-alpha von großer Bedeutung. Unter diesem Aspekt werden die Langzeitwirkungen der Anti-TNF-alpha-Therapien sehr sorgfältig überwacht. Dabei wurden vereinzelt schwere Infektionen beobachtet. In der Anfangszeit der TNF-Blockertherapie kam es sogar zu letalen Fällen von reaktivierter Tuberkulose. Leider wurde diese seltene Komplikation erst in der Postmarketing-Phase erkannt, was auch die Bedeutung der Postmarketing-Sicherheitsüberwachung hervorhebt. Seit der Einführung rigoroser Tbc-Screening-Untersuchungen vor dem Beginn einer TNF-Blockertherapie sind keine so schweren Tbc-Reaktivierungen mehr beobachtet worden.

Positive Zukunftsoptionen

Die Zukunft verspricht noch mehr Erfolge durch die Hemmung des TNF-alpha und anderer proinflammatorischer Zytokine oder durch die therapeutisch induzierte Immunberuhigung durch entzündungshemmende Zytokine und durch Zytokine, die die durch die chronische Entzündung verursachte Zerstörung der Organe verhindernd. Besonders die Entwicklung von oral verfügbaren, zytokinregulierenden Medikamenten ist hochaktuell. Das Beispiel des TNF-Hemmers Thalidomid, von dem aufgrund seiner hämatologisch-onkologischen Effektivität schon Analoga am Markt sind, könnte auch für den Rheumapatienten ein hoffnungsträchtiges Exempel sein. Der Erfolg der TNF-Antagonistentherapie in der Rheumatologie ist ein Triumph der Liaison zwischen Grundlagenforschung, Tiermodellentwurf und humanmedizinischer Anwendung in der Klinik. ó

* Prof. Dr. Winfried Graninger, Klinische Abteilung f. Rheumatologie, Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15, A-8036 Graz

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben