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19. Jänner 2006

SYSADOA/DMOAD-Konzept setzt auf langsame positive Effekte

Fester Bestandteil der EULAR- beziehungsweise ACR-Empfehlungen zur Therapie der Osteoarthritis.
Von Dr. Christian Fassl, Prim. Dr. Burkhard F. Leeb, Stockerau

Charakterisiert sind SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs in Osteo-arthritis) durch eine fehlende direkte analgetische Wirkung. Ferner wirken sie per se nicht krankheitsmodifizierend. Ihr Wirkungseintritt erfolgt verzögert, dafür aber hält die Wirkung für einen definierten Zeitpunkt nach Absetzen des Präparates an (Carry-over-Effekt). Die derzeit als SYSADOA anzusprechenden Substanzen sind vor allem die oral zu verabreichenden Chondroitinsulfat, Glukosaminsulfat sowie Diacerrhein und einige pflanzliche Extrakte (wie zum Beispiel aus Artischocken etc.), weiters das intraartikulär applizierbare Hyaluronan. Für DMOAD (Disease Modifying Osteo-arthritis Drugs), früher auch Chondroprotektiva genannt, ergeben sich zwei mögliche Wirkprinzipien, wenn man die Pathophysiologie der Osteoarthrose (OA) betrachtet. Zum Ersten eine verlangsamte Knorpeldegeneration oder zum Zweiten ein Remodelling, eine Verstärkung der Knorpelregeneration. DMOAD-Kandidaten sollten folgende Eigenschaften aufweisen: Stimulierung der Chondrozytenproliferation, vermehrte Kollagen-II-Synthese, gesteigerte Proteoglykansynthese, eine Verminderung der enzymatischen Matrixdegeneration sowie auch einen Antizytokineffekt, vor allem gegen IL-1. Theoretisch als DMOAD möglich erscheinen Matrixbestandteile wie beispielsweise Chondroitinsulfat und Hyaluronan, weiters – bereits in klinischer Prüfung – Metalloproteinase-inhibitoren (zum Beispiel Tetrazykline) und darüber hinaus auch Zytokine oder Zytokinantagonisten (z. B. Diacerrhein).

Überlegungen zur Krankheitsmodifikation

Will man krankheitsmodifizierend wirken, so muss primär getrachtet werden, Risikofaktoren der Arthrose auszuschalten: Übergewicht, unphysiologische Bewegungsmuster (zum Beispiel Extremsportarten, aber auch Bewegungsarmut) und präexistente Faktoren, wie Traumata oder andere Gelenkerkrankungen, spielen in der Entstehung der Arthrose eine zentrale Rolle. Die gegenwärtigen therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich im Wesentlichen auf eine Verbesserung der Symptomatik. DMOAD spielen aber eine immer größere Rolle, zumal deren den Knorpelabbau verzögernde Wirkung in klinischen Studien gezeigt werden konnte. Eingriffe in den Krankheitsprozess im Sinne einer Verlangsamung erscheinen daher heute durchaus mit einigen Substanzen möglich. Eine Prävention, das heißt Verhinderung der Knorpeldegeneration, ist schon aufgrund der Vorhersagemöglichkeiten der Entwicklung einer progressiven Osteoarthrose zum gegenwärtigen Zeitpunkt schwer vorstellbar.

Das Therapiekonzept der SYSADOA/DMOAD

1993 wurde in Genf anlässlich einer WHO/ILAR-Konferenz das Therapiekonzept der SADOA (Slow Acting Drugs in Osteoarthritis) entwickelt. Darunter werden Substanzen subsumiert, die keine Sofortwirkung wie zum Beispiel Antirheumatika oder intraartikuläre Steroide ausüben, aber langsam bei degenerativen Gelenkerkrankungen positive Effekte entfalten sollen. Diese unterteilen sich in so genannte SYSADOA und DMOAD, die den früheren „Chondroprotektiva“ entsprechen (Tabelle).

Präparate
Chondroitinsulfat

Chondroitinsulfat ist ein Gemisch aus Chondroitin-4- und Chondroitin-6-Sulfat. Üblicherweise wird es oral in Kurform über drei Monate angewendet, wobei ebenso eine Dauertherapie ohne Intervalle durchgeführt werden kann. In teilweise kontrollierten klinischen Untersuchungen und auch in Metaanalysen konnte ein positiver Effekt auf Schmerz und Funktion bei Arthrosen der großen und kleinen Gelenke gefunden werden. Weiters zeigte sich eine Reduktion des Verbrauches an gleichzeitig verabreichten Analgetika beziehungsweise NSAR. In einer bisher nur als Abstract erschienenen Arbeit wurde auch eine Verzögerung des Knorpelabbaues gezeigt. Durch die Zufuhr dieses physiologischen Knorpelmatrixbestandteiles soll die Syntheseleistung und das Wachstum der Chondrozyten stimuliert werden. Daneben sprechen In-vitro-Daten für einen direkten analgetischen und antiphlogistischen Effekt ohne die möglicherweise bei NSAR auftretenden negativen Auswirkungen auf den Knorpelstoffwechsel. Der genaue Wirkungsmechanismus ist aus pharmakodynamischer Sicht nicht eindeutig geklärt. Positiv erscheint die in allen Studien festzustellende gute Verträglichkeit.

Hyaluronan

Hyaluronan verschiedener Molekulargewichtsbereiche wird intraartikulär (ein Mal wöchentlich durch fünf beziehungsweise drei Wochen) appliziert. Intraartikulär verabreichte Hyaluronsäure wirkt nicht nur als Gleitmittel. In vitro konnten darüber hinaus antiinflammatorische Wirkungen durch Prostaglandinsynthesehemmung und Inhibition der Metalloproteinasen festgestellt werden. Ebenso war ein positiver Effekt auf den Stoffwechsel der Chondrozyten und die Stimulierung der endogenen Hyaluronsäuresynthese durch Synovialzellen erkennbar. In zahlreichen klinischen Studien, auch im Vergleich mit NSAR, konnte die Wirksamkeit belegt, in arthroskopischen Untersuchungen teilweise eine Reduktion der Knorpeldefekte festgestellt werden. Weiters war auch eine Reduktion der Krankheitsprogression nachweisbar. Inwieweit das Molekulargewicht Einfluss auf den therapeutischen Effekt ausübt, ist ungeklärt.

Glukosaminsulfat

Aus kontrollierten klinischen Untersuchungen kann ein positiver Effekt auf Schmerz und Funktion bei Arthrosen der großen und kleinen Gelenke abgeleitet werden. Es fand sich eine teilweise mit den NSAR vergleichbare Wirksamkeit. Nach oraler Gabe ergab sich eine Bioverfügbarkeit von 26 Prozent. Freies Glukosamin wird im Gelenkknorpel angereichert. Durch die Zufuhr dieses physiologischen Knorpelmatrixbestandteiles sollen die Syntheseleistung und das Wachstum der Chondrozyten stimuliert werden. Die den Knorpelabbau verzögernde Wirkung ist für diese Substanz am besten belegt, zwei prominent publizierte Studien zeigen einen deutlichen progressionsmindernden Effekt. Positiv erscheint auch für diese Substanz die in allen Studien festzustellende gute Verträglichkeit.

Diacerrhein

Rhein, der aktive Metabolit von Diacerrhein, hat Interleukin-1-blockierende Wirkung. In der Folge kommt es zu einer Reduktion der Kollagenase-Produktion. In Tiermodellen konnte das Fortschreiten der Knorpeldegradation vermindert werden. In klinischen Studien mit einer Dauer von mehr als sechs Monaten wurde eine Verbesserung von Schmerz und Funktion bei Patienten mit Arthrose der großen Gelenke festgestellt. Ein progressionsmindernder Effekt auf die Hüftarthrose konnte mit diesem Präparat in einer dreijährigen Untersuchung festgestellt werden. Übrigens ist Diacerrhein das einzige Präparat, für das die krankheitsmodifizierende Wirkung am Hüftgelenk nachgewiesen wurde.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend bestehen für die genannten Substanzen starke Hinweise auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung (DMOAD-Wirkung). Symptomatische und prolongierte Effekte auch nach Absetzen, also eine SYSADOA-Wirkung, können als im Wesentlichen gesichert für die genannten Substanzen und auch andere vorausgesetzt werden. Diese Substanzen sind auch fester Bestandteil der EULAR- bzw. ACR-Empfehlungen zur Therapie der Osteoarthrose oder besser Osteoarthritis.

 detail

Kontakt: Dr. Christian Fassl, Prim. Dr. Burkhard F. Leeb, 2. Medizinische Abteilung,
NÖ Zentrum für Rheumatologie am Humanisklinikum NÖ, Stockerau (Vorstand: Prim. Dr. Burkhard F. Leeb)
A-2000 Stockerau, Landstraße 18
Tel.: 02266/609701; FAX: 02266/609707, E-Mail:

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