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19. Jänner 2006

Vor der Lösung des „Puzzles“?

Wissenschaftler sind dem Zusammenspiel von Biomechanik und Molekularbiologie bei der Arthrosegenese auf der Spur.
Von Dr. Klaus Bobacz und Dr. Ilse-Gelinde Sunk, Wien

Die Osteoarthritis (OA) wird im Allgemeinen als degenerative Gelenk-erkrankung ohne primär entzündliches Geschehen gesehen, wobei jedoch eine vermehrte Produktion lokaler Entzündungsbotenstoffe an der Krankheitsentstehung und am Krankheitsfortschritt maßgeblich beteiligt ist. Hinsichtlich der Befallhäufigkeit manifestiert sich die Osteoarthritis vorzugsweise an den Fingergelenken (Heberden-Arthrose der distalen Interphalangealgelenke, Bouchard-Arthrose der Fingermittelgelenke), am Kniegelenk (Gonarthrose), am Hüftgelenk (Coxarthrose), an den Wirbelgelenken und auch am Daumengrundgelenk (Rhizarthrose).

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Ebenso können andere Gelenkregionen, wie Ellenbogen- und Schultergelenke oder Sprunggelenke, eine OA entwickeln. Kennzeichnend für die OA sind eine Destruktion des artikulären Knorpels, eine Sklerosierung des subchondralen Knochens, Arthralgien sowie der chronische Verlauf mit zunehmender funktioneller Behinderung. Die Entstehung der OA wird nicht vollständig verstanden. Eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst den Gelenkknorpel direkt oder indirekt. So führt beispielsweise übermäßige mechanische Belastung zu verminderter Widerstandsfähigkeit des Knorpelgewebes. Die mit dem Alter abnehmende Muskelkraft und Bandinstabilität kann in unphysiologischer Belastung und gesteigerter Gewebeverletzbarkeit resultieren.

Risikofaktoren zur Arthroseentstehung

Die Pathogenese der Arthrose ist ein multifaktorielles Geschehen, bei welchem die zunehmende Knorpeldestruk-tion eine zentrale Rolle einnimmt. Verschiedenste Faktoren können zu einer Störung der Knorpelzellfunktion führen, welche in weiterer Folge wiederum die Arthroseentstehung begünstigen. Als weitaus bedeutendste Risikofaktoren sind in diesem Zusammenhang zu nennen:
• Geschlecht (m:w 1:4)
• Übergewicht
• Alter
• genetische Disposition
• übermäßige Belastung (Beruf, Sport)
• Verletzungen und Gelenkfehlstellung
• andere Grunderkrankungen (beispielsweise chronische Polyarthritis, Gicht, Akromegalie u. a.)

Drei Krankheitsphasen

Phase I: In diesem Stadium finden sich Ödeme der extrazellulären Matrix. Die Integrität der Oberfläche bricht zusammen und es entstehen senkrecht verlaufende Auffaserungen (Fibrillationen) und kleine Risse.
Phase II: Die Fibrillationen schreiten weiter fort und ziehen durch die gesamte Knorpelschicht (Fissuren). In der Umgebung der Läsionen proliferieren die verbleibenden Chondrozyten zu kleinen Zellhaufen (Brutkapseln) und sind metabolisch höchst aktiv (hypertrophes Stadium).
Phase III: Das geschädigte Knorpelgewebe kann mechanischen Belastungen nicht mehr ausreichend widerstehen. An der Oberfläche gelegene Bereiche werden abgerieben, erste Defekte werden makroskopisch sichtbar. Die losgelösten Knorpelfragmente irritieren die Gelenk-innenhaut (Synovia) und führen dort zu einer lokalen Entzündungsreaktion. Der subchondrale Knochen verdichtet sich (Sklerosierung), in dieser Zone finden sich osteophytäre Veränderungen.

Störung der Steuermechanismen

Die Knorpelzellen sind verantwortlich für die Biosynthese, Organisation und die Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix. Durch kontinuierlichen, ausgewogenen An- und Abbau der Knorpelgrundsubstanz wird die Gewebeintegrität gewährleistet und ein physiologisches Äquilibrium aufrechterhalten. Dieses Gleichgewicht wird durch ein höchst komplexes Zusammenspiel zwischen anabol wirkenden Wachstumsfaktoren/Zytokinen, katabolen Zytokinen/Proteinasen sowie regulierenden Faktoren gesteuert (Abb. 2).

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Jegliche Störung dieser Steuermechanismen führt zu einem Versagen der Chondrozyten, die Knorpelhomöostase aufrechtzuerhalten. Da das Regenerationspotenzial des Knorpelgewebes äußerst limitiert ist, kommt es bei Überschreiten einer kritischen Schwelle zu irreversiblen Strukturdefekten, welche letztendlich in der Entstehung der OA münden. Der Verlust der Knorpelintegrität resultiert zum einen aus einer Dedifferenzierung von Chondrozyten, die nicht mehr in der Lage sind, hochwertige Matrixbestandteile zu synthetisieren. Biochemisch kommt es hierbei zu einer gesteigerten Produktion knorpelunspezifischer Kollagene (Typ I, IIA, III und X). Ebenso auffällig ist die vermehrte Synthese kurzer Proteoglycane, wodurch der arthrotische Knorpel seine charakteristischen Eigenschaften wie Elastizität und Zugfestigkeit verliert.

Gesteigerte Produktion von knorpelabbauenden Proteinasen

Zum anderen kommt es neben diesen qualitativen Veränderungen zu einer gesteigerten Expression knorpelabbauender Proteinasen sowie einer Verminderung ihrer Inhibitoren. Dieser vermehrten Enzymproduktion liegt eine Aktivierung von Chondrozyten, aber auch Synoviozyten und Osteoblasten durch proinflammatorische Mediatoren zugrunde. Ob diese Aktivierung Ursache oder Folge der OA ist, ist jedoch nicht bekannt. Ungeachtet dessen ist vor allem Interleukin-1-beta (IL-1β) in Zusammenspiel mit Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-a) maßgeblich an der Grundsubstanzdegradierung im Rahmen der OA beteiligt. Auf der anderen Seite sind es, neben eine Vielzahl regulierender/inhibierender Zytokine (beispielsweise IL-4, Interferon-gamma oder IL-6), vor allem Wachstumsfaktoren, die als anabole Gegenspieler wirken, die Produktion von Proteinasen hemmen und die Biosynthese von Knorpelmatrix fördern. Wachstumsfaktoren der Transforming-Growth-Factor-beta (TGF-β)-Familie (Bone Morphogenetic Proteins, Cartilage-derived Morphogenetic Proteins) und Insulin-like Growth Factor spielen in der Knorpelbiologie eine große Rolle. Der Gewebereparationsmechanismus, der insbesondere in den ersten Krankheitsphasen einsetzt, scheint zum größten Teil über sie vermittelt zu sein. Eine signifikante Über- beziehungsweise Minderproduktion im Rahmen der OA wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Überschießende Enzymproduktion

Am Ende der aus der Balance geratenen Signalkaskade steht nun die überschießende Produktion von Gewebeproteinasen. Aktivierte Chondrozyten, Synoviozyten und Osteoblasten synthetisieren unter dem verstärkten Einfluss proinflammatorischer Moleküle Metalloproteinasen (MMP), Aggrecanasen und Cathepsine, welche ihre spezifischen Ziele, Kollagene und Proteoglykane enzymatisch spalten und somit Knorpelsubstanz abbauen. Konsekutiv ist ein Rückgang von bestimmten Proteinaseinhibitoren, wie Tissue Inhibitor of MMPs (TIMP) und Plasminogen Aktivator Inhibitor (PAI), zu beobachten. Wenngleich die Pathogenese der OA relativ simpel anmutet, so ist doch das Verständnis des Zusammenspiels der Biomechanik und Molekularbiologie größtenteils unklar. Die Tatsache, dass durch intensive Forschung immer mehr passende Teilchen gefunden wurden und werden, gibt für die Zukunft große Hoffnung auf die Lösung des „Puzzles“ Pathogenese der Arthrose.

Kontakt: Dr. Klaus Bobacz und Dr. Ilse-Gelinde Sunk, Universitätsklinik für
Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Rheumatologie,
Medizinische Universität Wien

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