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20. Jänner 2006

Labordiagnostik gezielt einsetzen

Schrotschusstechnik ist aus Mangel an Spezifität und Sensitivität der einzelnen Parameter nicht zielführend.
Von Prof. DDr. Manfred Herold, Innsbruck*

Die Diagnose der rheumatischen Erkrankung ergibt sich vordergründig aus der Anamnese und dem klinischen Bild und wird durch Laborwerte bestätigt. Es gibt keinen Labortest, der als Suchtest zur Bestätigung oder zum Ausschluss einer rheumatischen Erkrankung verwendet werden könnte. Spezifische, eine bestimmte Erkrankung eindeutig charakterisierende Laborwerte fehlen. Zur Differenzierung zwischen entzündlichen und nicht-entzündlichen rheumatischen Erkrankungen und zur Unterscheidung zwischen akuten und chronischen Entzündungsreaktionen erreicht man mit der Bestimmung der BSG, dem CRP, dem BB und der Serumeiweißelektrophorese eine hohe Trefferwahrscheinlichkeit, spezifische Laboruntersuchungen sind in der Folge bei entsprechendem klinischen Verdacht indiziert (Tabelle 1).

Blutsenkungsgeschwindigkeit

Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) stellt einen relativ unspezifischen Entzündungsmarker dar, mit langsamem Anstieg (ein bis zwei Tage nach Beginn einer Entzündungsreaktion) und langer Abklingzeit (Halbwertszeit: vier bis sechs Tage). Der obere Normwert ist sowohl alters- als auch geschlechtsabhängig. Im Alter von über 50 Jahren gilt bei Männern 20 mm/h, bei Frauen 30 mm/h als obere Normgrenze. Die BSG wird von vielen Faktoren beeinflusst. Eine Erhöhung der BSG wird durch alle Akute-Phase-Proteine verursacht, zeigt sich aber auch unabhängig von Entzündungsreaktionen zum Beispiel bei Anämie, Hyperlipidie oder höhergradiger Nie-reninsuffizienz.

In der Beurteilung chronisch entzündlicher rheumatischer Erkrankungen ist die BSG trotz ihrer mangelnden Spezifität und der relativ aufwendigen Bestimmungsmethode unverändert einer der am häufigsten gemessenen Laborparameter. Die BSG ist der einzige Laborwert, der zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei chronischer Polyarthritis in das meistens verwendete Aktivitätsmaß, das DAS-28 (disease aktivity score mit Beurteilung von 28 Gelenken), einbezogen wird und ist bei der Polymyalgia rheumatica oft der einzige abnorm erhöhte Laborwert.

C-reaktives Protein

Während einer Entzündungsreaktion kommt es zu einem akuten Anstieg der so genannten Akute-Phase-Proteine, von denen sich das C-reaktive Protein (CRP) als Parameter durchgesetzt hat. Das CRP ist ein unspezifischer Marker, der auf Gewebeschädigung reagiert und dessen Konzentration im Serum etwa vier bis sechs Stunden nach einer erfolgten Gewebeschädigung anzusteigen beginnt. Das Maximum der Serumkonzentration folgt etwa nach 24 bis 48 Stunden, die Höhe des CRP korreliert gut mit der Größe der Gewebsschädigung. Die biologische Halbwertszeit des CRP beträgt 24 bis 48 Stunden, sodass ein Heilungsprozess durch Abfall der Serumkonzentration bei kurzfristiger Bestimmung des CRP gut dokumentiert werden kann.

Blutbild

Das Blutbild reagiert auf akute Entzündungen oder akute Schübe einer chronischen Entzündung häufig mit einem Anstieg der Leukozyten (vorwiegend der neutrophilen Granulozyten) und der Thrombozyten. Chronische Entzündungsreaktionen führen zu den typischen Zeichen der chronischen Entzündungsanämie mit Abfall im Hämoglobin- und Hämatokritwert und einer deutlichen morphologischen Veränderung der Erythrozyten (schlechte Hämoglobinfüllung, auffallende Form- und Größenverschiedenheit) als Folge der Eisenverteilungsstörung. Bei mikroskopischer Beurteilung des Blutbildes fällt die Polychromasie und die Anisozytose auf. Bei automatischer Messung ergibt sich für die Erythrozytenindices MCV (mittleres corpuskuläres Volumen) und MCH (mittleres corpuskuläres Hämoglobin) ein durchschnittlicher Wert im unteren Normbereich, sodass sich die chronische Entzündungsanämie zumeist als normochrome und normozytäre Anämie präsentiert.

Serumeiweißelektrophorese

Die Serumeiweißelektrophorese trennt die Serumproteine in fünf Fraktionen, wobei das Serumalbumin als negativer Akute-Phase-Reaktant reagiert und bei schweren Entzündungsreaktionen zumeist durch verminderte Werte auffällt. Die Akute-Phase-Proteine (außer CRP) treten bei Trennung der Proteine auf der meistens verwendeten Celluloseacetatfolie in den alpha-1- und alpha-2-Globulinfraktionen auf, sodass die akute Entzündungsreaktion mit einer Erhöhung dieser beiden Fraktionen angezeigt wird.

Der CRP-Anstieg ist allerdings in der Serumeiweißelektrophorese nicht erkennbar, da CRP in der vorderen gamma-Globulinfraktion vorkommt und die CRP-Konzentration im Vergleich zu den sonstigen Proteinkonzentrationen um Größenordnungen niedriger liegt. Immunglobuline bilden die Gammaglobulinfraktion. Eine chronische Globulinvermehrung zeigt eine deutliche breitbasige Vermehrung der Gammaglobuline. Bei malignen Prozessen kommt es oft zur Ausbildung eines monoklonalen Zellklons, der ein einheitliches, nicht mehr funktionstüchtiges Immunglobulin produziert. Dieser imponiert als schmale Bande in der Globulinfraktion der Serumeiweißelektrophorese. Bei anhaltend erhöhter BSG sollte durch die Elektrophorese eine monoklonale Gammopathie als Ursache der erhöhten BSG zumindest einmal ausgeschlossen werden.

Harnsäure

Unter den rheumatischen Erkrankungen ist die Gichtarthritis die vermutlich am besten bekannte Erkrankung. Die Harnsäurekonzentrationen werden entsprechend oft gemessen. Ein erhöhter Harnsäurewert bestätigt aber noch nicht das Vorliegen einer akuten Gichtarthritis, sondern bedeutet vorerst nur das Vorliegen einer Hyperurikämie, deren Behandlung von der klinischen Beurteilung des einzelnen Arztes abhängt. Die Diagnose einer Gichtarthritis wird durch den Nachweis von Harnsäurekristallen aus dem Gelenkspunktat bestätigt.

Autoantikörper

Chronisch entzündliche rheumatische Erkrankungen werden häufig den so genannten Autoimmunerkrankungen zugeordnet, deren Leitsymptom das Auftreten von Autoantikörpern (= Immunglobuline mit Antikörperaktivität gegen körpereigene Bestandteile) im Serum darstellt. Der Rheumafaktor ist der am häufigsten bestimmte Autoantikörper. Rheumafaktoren sind Antikörper gegen Immunglobuline vom Typ IgG. Rheumafaktoren können von jedem Immunglobulintyp sein, üblicherweise wird aber der Rheumafaktor vom Typ IgM gemessen. Der Ausdruck Rheumafaktor ist irreführend, da er eine Spezifität andeutet, die nicht gegeben ist. Rheumafaktoren finden sich am häufigsten in Sera von Patienten mit chronischer Polyarthritis (cP), sind aber für das Vorliegen der Erkrankung nicht beweisend. Rheumafaktoren kommen auch bei anderen Erkrankungen vor, können begleitend bei schweren viralen Infekten auftreten und sind in niedriger Konzentration mit zunehmendem Alter gehäuft erkennbar, ohne dass eine rheumatische Erkrankung zugrunde liegt (Tabelle 2).

Viel spezifischer als Rheumafaktoren sind zur Bestätigung einer chronischen Polyarthritis die vor kurzem in die Routinediagnostik eingeführten Antikörper gegen cyclische citrullinierte Proteine (anti-CCP-Antikörper). Diese Antikörper zeigen in Bezug auf chronische Polyarthritis extrem hohe Spezifität (bis 99 Prozent), bedauerlicherweise aber nur eine geringe Sensitivität (ungefähr 40 Prozent). Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel der SLE führen im akuten Schub zu einem Komplementverbrauch, der entweder durch Bestimmung der gesamthämolytischen Aktivität (Testbezeichnung: CH50 oder CH100) oder durch quantitative Bestimmung der zentralen Komplementfraktionen C3 und C4 erfasst wird. Bei Krankheitsaktivität mit Komplementverbrauch liegen die gemessenen Werte unter dem Normbereich. Der größere Aufwand in der Bestimmung der gesamthämolytischen Aktivität im Vergleich zur Messung der Proteinfraktionen C3 und C4 gleicht sich durch die höhere Spezifität bezüglich des Komplementverbrauches aus. C3 und C4 reagieren auch als Akute-Phase-Reaktanten mit einem Anstieg der Serumkonzentration und können dadurch einen Komplementverbrauch verschleiern.

Das serologische Leitsymptom von Autoimmunerkrankungen ist das Vorkommen von Antikörpern gegen Bestandteile des Zellkerns: antinukleäre Antikörper (ANA). Die Zielstrukturen der meisten ANA-Subtypen sind bekannt. Aber nur für einige Subtypen konnte ein Zusammenhang mit spezifischen Erkrankungen nachgewiesen werden (Tabelle 3). Ein positiver ANA-Nachweis allein hat nicht unbedingt Krankheitswert (Tabelle 4).

Autoantikörper sind aus analytischer Sicht diagnostische Hilfsmittel zur Spezifizierung einer chronisch entzündlichen Autoimmunerkrankung. Änderungen der Serumkonzentration, vor allem bei Rückbildung der Krankheitsaktivität, sind nur über längere Zeiträume zu beobachten und daher eher zur Verlaufsdokumentation und Bestätigung der beobachteten Krankheitsaktivität zu sehen und weniger als Kriterium zur Therapieänderung. Korrelationen zwischen Krankheits-aktivität und Autoantikörperkonzentrationen wurden gezeigt bei Rheumafaktor und chronischer Polyarthritis, dsDNA (oder auch ANA mit homo-genem Muster) und SLE und bei ANCA und Vaskulitis.

Genetische Marker

Unter den genetischen Markern hat sich in der rheumatologischen Routinediagnostik die Bestimmung von HLA-B27 bei klinischem Verdacht auf Vorliegen einer Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) durchgesetzt. Ein positiver Befund ist ein zusätzliches Kriterium in der Frühdiagnose, da etwa 97 Prozent der Patienten mit Spondylitis ankylosans HLA-B27 positiv sind. Der positive Befund ist allerdings nicht beweisend, da bis zu 13 Prozent von gesunden Personen HLA-B27 positiv sein können, ohne jeglichen Hinweis auf Vorliegen einer Spondylitis ankylosans. Somit stellt der positive Nachweis von HLA-B27 kein pathognomonisches Merkmal dar, die routinemäßige Bestimmung ist ohne einen klinischen Hinweis auf eine Spondylarthropathie nicht indiziert. Auch ist die wiederholte Bestimmung überflüssig, da sich ein genetisches Merkmal durch den Krankheitsverlauf nicht ändert.

 detail
Tabelle 5

Falls Synovialflüssigkeit gewonnen wurde, entweder im Rahmen einer Entlastungspunktion oder bei gezielter diagnostischer Punktion, ist neben der makroskopischen Beurteilung (Farbe und Transparenz zur Beurteilung von Transsudat oder Exsudat) die mikros-kopische Beurteilung mit Abschätzung der Zellzahl, differenzieller Zellzählung, Gramfärbung, Ziehl-Niehlsen-Färbung bei Verdacht auf Tuberkulose und Suche nach Kristallen (Harnsäurekristalle im Polarisationsmikroskop) nützlich. In der Rheumatologie sind Laborwerte ergänzende Befunde zur Differenzialdiagnose und bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen Hilfen zur Beurteilung der Krankheitsaktivität. Laborwerte im Sinne einer Schrotschusstechnik zu verwenden, um eine Diagnose festzulegen, ist aus Mangel an Spezifität und Sensitivität der einzelnen Parameter nicht zielführend (Tabelle 5).

*) ao. Univ.-Prof. DDr. Manfred Herold, Univ.-Klinik für Innere Medizin, Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck, Tel.+437512 504-3380,
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