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20. Jänner 2006

Autoantikörper in der Diagnostik der rheumatoiden Arthritis

Die künftige Entwicklung könnte in Richtung von Multiparametertests gehen.
VON PROF. DR. GÜNTER STEINER, WIEN*

Die rheumatoide Arthritis (RA) gilt nach heutigem Stand des Wissens als eine der klassischen rheumatischen Autoimmunerkrankungen. Das bedeutet, dass ähnlich wie bei den Kollagenosen pathologische Autoimmunprozesse als krankheitsauslösend betrachtet werden. Allerdings ist bislang trotz intensiver Forschung nicht geklärt, welches die initialen Ereignisse sind und insbesondere welche Autoantigene beziehungsweise Autoimmunreaktionen essenziell an der Entstehung der Krankheit beteiligt sind.

Die bereits vor über 60 Jahren von Emil Wahler beschriebenen Rheumafaktoren (RF) sind die klassischen Autoantikörper der RA und gelten nach wie vor trotz ihrer begrenzten Krankheitsspezifität und relativ niederen Prävalenz im Frühstadium der Erkrankung als die wichtigsten serologischen Marker der RA. Diese unbefriedigende Situation hat die Suche nach zusätzlichen Marker-Antikörpern stimuliert, wobei in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte erzielt werden konnten, die wesentlich zur Verbesserung insbesondere der Frühdiagnostik der RA beitragen könnten.

Rheumafaktoren

RF treten bei 60 bis 80 Prozent der RA-PatientInnen mit etablierter Erkrankung auf und stellen eines der sieben Kriterien des „American College of Rheumatology“ (ACR) für die Diagnose der RA dar. Sie sind gegen körpereigenes Immunglobulin(Ig)-G gerichtet und überwiegend vom IgM-Isotyp. Allerdings weisen etliche Befunde aus jüngerer Zeit darauf hin, dass RF vom IgA-Isotyp einen relativ hohen diagnostischen beziehungsweise prognostischen Stellenwert haben könnten. Die diagnostische Wertigkeit der RF ist durch ihre relativ geringe Krankheitsspezifität eingeschränkt, da sie bei einer Vielzahl von Erkrankungen auftreten können, etwa häufig im Verlauf von Infektionen und insbesondere auch bei den Kollagenosen (Tabelle 1). Jedoch sind sie dort mit Ausnahme des primären Sjögren-Syndroms seltener und im Allgemeinen in niedrigeren Titern als bei RA-PatientInnen nachweisbar. So zeigen RF-Werte über 50 IU/ml schon eine recht beachtliche Spezifität, während niedertitrige RF nur relativ geringe Aussagekraft haben. Die Prävalenz höhertitriger RF liegt im Frühstadium der RA aber nur bei 40 bis 50 Prozent, was vor allem hinsichtlich der Differenzialdiagnostik gegenüber seronegativen Spondylarthropathien oder der Arthritis psoriatica ein Problem darstellt (Tabelle 2).

PatientInnen mit initial hohem RF zeigen im Allgemeinen einen schwereren und rascher progedienten Krankheitsverlauf, insbesondere im Hinblick auf frühzeitiges Auftreten radiographischer Veränderungen oder extraartikulärer Manifestationen. Obwohl eine Beteiligung von RF am pathologischen Geschehen der RA bisher nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte, weisen etliche Befunde darauf hin, dass die Präsenz von RF-IgG-Immunkomplexen im entzündeten Gelenk wesentlich zum pathophysiologischen Geschehen der RA beiträgt.

Antikörper gegen citrullinierte Antigene: Filaggrin, Fibrin, Vimentin, CCP

Eine der bedeutendsten im letzten Jahrzehnt auf dem Gebiet der Rheumatologie getätigten wissenschaftlichen Entdeckungen stellt die Charakterisierung von Autoantigenen dar, welche die ungewöhnliche Aminosäure Citrullin enthalten. Ausgangspunkt war die Identifizierung des Zielantigens der so genannten Anti-Keratin-Antikörper (AKA). Diese wurden bereits 1979 erstmals beschrieben und zeigen eine bemerkenswert hohe Spezifität für die RA von bis zu 98 Prozent. AKA können mittels Immunfluoreszenz bei etwa 40 Prozent der PatientInnen mit etablierter RA nachgewiesen werden, seltener allerdings im Frühstadium der Erkrankung. Als Ziel-antigen der AKA wurde im Jahre 1993 das Protein Filaggrin identifiziert, das ausschließlich in Epithelzellen exprimiert wird und dort strukturbildende Funktionen (Vernetzung von Zytokeratin-Filamenten) hat. Weiterführende Untersuchungen zeigten, dass nur solche Formen von Filaggrin von AKA erkannt wurden, welche die Aminosäure Citrullin enthalten, die durch enzymatische Deiminierung von Arginin entsteht und somit eine posttranslationelle Modifikation darstellt (Abbildung Seite 20). Dies führt zu einer Änderung der Proteinstruktur und offenbar als Folge davon zur Generation von Neoepitopen, die vom Immunsystem der RA-PatientInnen als fremd erkannt werden.

Auf Grund der Tatsache, dass Filaggrin weder im Gelenk noch in anderen Organen als Haut und Ösophagus exprimiert wird, ist es wenig wahrscheinlich, dass dieses Protein als ein primäres Autoantigen bei einer Gelenkserkrankung wie der RA fungiert. Neuere Befunde haben dann auch den eindeutigen Nachweis von citrullinierten Proteinen im Gelenk von CP-PatientInnen erbracht, wobei eines dieser Proteine als Fibrin identifiziert wurde. Ein weiteres Kandidatenantigen stellt das Zytoskelettprotein Vimentin dar, das identisch mit dem vor einigen Jahren beschriebenen Sa-Antigen sein dürfte. Somit könnten citrulliniertes Fibrin beziehungsweise Vimentin relevante Zielstrukturen der weitgehend RA-spezifischen Autoimmunreaktion gegen citrullinierte Antigene darstellen, wohingegen Filaggrin (als aus-schließlich in Keratinozyten exprimiertes Protein) vermutlich nur ein kreuzreagierendes Antigen sein dürfte. Es ist anzunehmen, dass in nächster Zeit noch weitere Citrullin enthaltende Autoantigene gefunden werden, deren Identifikation zum Verständnis der Pathogenese der RA beitragen könnte.

Detaillierte Epitopanalysen ergaben, dass die Autoantikörper gegen relativ kurze Peptidepitope gerichtet sind, die zumindest ein Citrullin-Molekül enthalten müssen. Dies hat man sich bei der Entwicklung diagnostischer Kits zunutze gemacht, wobei insbesondere ein vollsynthetisches zyklisches Peptid zu erwähnen ist (welches bemerkenswerter Weise nicht von einem natürlichen Protein abgeleitet ist), das deutlich häufiger als vergleichbare lineare Peptide erkannt wird. Dieses als CCP (abgeleitet von „cyclic citrullinated peptide“) bezeichnete Peptid kommt in allen derzeit am Markt befindlichen ELISAs zum Einsatz. Aus diesem Grund werden die mit derartigen ELISAs gemessenen Autoantikörper auch als Anti-CCP-Antikörper bezeichnet.

Das diagnostische Potenzial der Anti-CCP-Antikörper erscheint auf Grund ihrer hohen Spezifität viel versprechend. Die bislang veröffentlichten Daten ergaben Sensitivitäten von 50 bis 75 Prozent bei einer Spezifität von 95 bis 98 Prozent in Patientenpopulationen mit etablierter Erkrankung. Die Prävalenz der Anti-CCP-Antikörper liegt im Frühstadium der Erkrankung bei etwa 40 bis 45 Prozent und ist somit vergleichbar der Prävalenz höhertitriger RF (Tabelle 2). Ähnliches scheint auch für das prognostische Potenzial der Anti-CCP-Antikörper zu gelten, was in Anbetracht der ausgeprägten Assoziation der beiden Antikörpersysteme durchaus plausibel scheint. Dies wird durch etliche Studien sowie durch eigene Beobachtungen belegt, in denen Anti-CCP-Antikörper ähnlich oder manchmal sogar stärker als RF mit einer ungünstigen Prognose korrelierten.

Die bislang vorliegenden Daten lassen jedenfalls den Schluss zu, dass der Anti-CCP Test eine wertvolle Ergänzung zur RF-Bestimmung darstellt, insbesondere bei Vorliegen eines grenzwertigen RF-Befundes oder bei RF-negativen PatientInnen. Allerdings erscheint es auch aus Kostengründen wenig sinnvoll, Anti-CCP parallel mit der RF-Bestimmung durchzuführen, insbesondere, da hochtitrige RF ähnliche diagnostische und prognostische Wertigkeit wie Anti-CCP zu haben scheinen (Tabelle 2).

Anti-RA33-Antikörper

Neben RF und Anti-CCP sind auch noch die von unserer Arbeitsgruppe beschrieben Anti-RA33-Antikörper zu erwähnen, die gegen das heterogene nukleare Ribonukleoprotein A2 (hnRNP-A2) gerichtet sind, ein vornehmlich im Zellkern exprimiertes Antigen. Anti-RA33-Antikörper sind allerdings von geringerer Sensitivität als RF und Anti-CCP, da sie nur bei etwa einem Drittel der PatientInnen mit etablierter RA nachweisbar sind. Ihre Spezifität für die RA ist vergleichbar mit der der RF und liegt bei etwa 90 Prozent. So kommen Anti-RA33-Antikörper auch bei etwa 25 Prozent der SLE-PatientInnen vor und in fünf bis sieben Prozent der anderen Kollagenosen. Sie können gelegentlich auch bei PatientInnen mit reaktiver Arthritis beobachtet werden, wo sie aber nur transient auftreten.

Zum Nachweis steht ein kommerzieller ELISA sowie ein in unserem Labor entwickeltes Immunoblotsystem zur Verfügung, in dem sowohl das natürliche als auch das rekombinante Antigen zum Einsatz kommen. Zwar ist der Nachweis mittels ELISA sensitiver als mittels Immunoblot, jedoch von geringerer Spezifität, sodass ein positiver ELISA-Befund durch den Immunoblot bestätigt werden sollte. Anti-RA33-Antikörper sind bereits in der Frühphase der RA bei etwa einem Viertel der PatientInnen (mittels Immunoblot) nachweisbar und können somit insbesondere bei Anti-CCP-negativen PatientInnen als diagnostisches Hilfsmittel dienen, da sie nicht mit Anti-CCP-Antikörpern korrelieren (Tabelle 2). Bei der Interpretation muss die im Vergleich zur Anti-CCP-Bestimmung geringere Spezifität berücksichtigt werden, sodass der Vorhersagewert eines positiven Befundes etwa dem eines positiven RF-Tests entspricht.

Das gemeinsame Auftreten von Anti-RA33 und RF scheint allerdings weitgehend spezifisch für die RA sein. So waren in einer derzeit an unserer Abteilung durchgeführten Früharthritis-Studie Anti-RA33-Antikörper initial in 28 Prozent der RA und in zehn Prozent der Nicht-RA-PatientInnen detektierbar, die entsprechenden Werte für RF waren 55 Prozent beziehungsweise elf Prozent. Gemeinsames Auftreten der beiden Antikörper wurde zwar nur bei 16 Prozent der RA-PatientInnen beobachtet, war dafür aber genauso spezifisch wie die Kombination RF + anti-CCP (Tabelle 2). Wie bereits erwähnt, können Anti-RA33-Antikörper auch bei Kollagenosen auftreten, fast immer in Assoziation mit einem für die jeweilige Erkrankung spezifischen Autoantikörper. Das Auftreten von Anti-RA33-Antikörpern bei Kollagenosen kann allerdings einen Hinweis auf eine begleitende erosive Arthritis darstellen, sodass in gewissen Fällen (ausgeprägte Arthritis) ein Anti-RA33-Test sinnvoll sein kann.

Abschließende Bemerkungen

Unter den hier angeführten neuen Autoantikörpern dürfen zumindest die gegen citrullinierte Antigene gerichteten anti-CCP-Antikörper auf Grund der vorliegenden Daten als wertvolle Marker für die RA betrachtet werden. Ebenso kann die Bestimmung von Anti-RA33-Antikörpern durchaus hilfreich sein, insbesondere bei Anti-CCP-negativen PatientInnen mit niedertitrigem RF, während die diagnostische Wertigkeit anderer kürzlich beschriebener Autoantikörper (zum Beispiel Antikörper gegen die Enzyme Glukose-6-Phosphat-Isomerase und alpha-Enolase) derzeit noch unklar ist. Aus den bislang vorliegenden Befunden ergäbe sich somit hinsichtlich der Autoantikörperdiagnostik bei der RA die folgende Strategie:

1. RF-Bestimmung,
2. Bei niedertitrigem/negativem RF: anti-CCP,
3. Bei niedertitrigem/negativem RF + negativem anti-CCP: anti-RA33
Die künftige Entwicklung könnte in Richtung eines Multiparametertests gehen, in dem mehrere Autoantikörper gleichzeitig gemessen werden können, die nicht unbedingt spezifisch für die RA sein müssen. Das Ziel wäre es, bestimmte Kombinationen von Autoantikörpern zu definieren, die eine deutlich höhere Spezifität als die Einzelbestimmungen haben sollten.

Derartige Multiparametertests sind für die Kollagenosendiagnostik bereits entwickelt worden und es ist zu erwarten, dass hier in den kommenden Jahren bedeutende Fortschritte erzielt werden können. n

*) Prof. Dr. Günter Steiner, Klinische Abteilung für Rheumatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, AKH Wien, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien, Tel: (43-1) 40400-4301, Fax: 40400-4306, E-mail:
Literatur beim Verfasser

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