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30. Juni 2005

Was Sie schon immer über COX-1 und COX-2 wissen wollten

Acetylsalicylsäure wurde bereits vor mehr als 100 Jahren synthetisiert. In den 60er-Jahren des 20. Jahrhunderts erfolgte die Entwicklung der NSAIDs ("Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs"). Erst in den frühen 70er-Jahren jedoch konnte Sir John Vane den biochemischen Mechanismus der NSAID-Aktivität, die Hemmung der Cyclooxygenase (COX) aufklären. Anfang der 90er-Jahre entdeckten Needleman und Mitarbeiter, dass es nicht nur eine Form der COX gibt, sondern zwei Isoenzymformen: COX-1 und COX-2.

Nebenwirkungen durch Hemmung der COX-1

Die COX-1, die in den meisten Geweben konstitutiv gebildet wird, reguliert physiologische Vorgänge. In den Nieren steuert sie Blutfluss und glomeruläre Filtration. Im Magen-Darmtrakt wirkt sie durch lokale Vasodilatation zytoprotektiv. In der Hämostase reguliert COX-1 die Fähigkeit der Thrombozyten zur Plättchenaggregation. Ein Maß für die COX-1-Aktivität ist die Bildung von Thromboxan während der Aggregation von Thrombozyten. Die Hemmung von COX-1 durch NSAIDs ist für die Gastropathie als unerwünschte Nebenwirkung dieser Substanzklasse verantwortlich. Inzidenz und Schweregrad dieser Komplikationen nehmen mit den individuellen Risikofaktoren des Patienten, der Potenz des verwendeten NSAID zur COX-1-Hemmung, der Tagesdosis sowie der Behandlungsdauer zu. In schweren Fällen können NSAIDs gastrointestinale Blutungen und Perforationen auslösen. Auf Alarmzeichen ist zu achten. Risikopatienten sollten für die Dauer der NSAID-Behandlung einen adäquaten Magenschutz erhalten.

COX-2-Expression im entzündeten Gewebe

Im Gegensatz dazu induzieren proinflammatorische Reize durch Zytokine (z.B. IL-1, TNF-alpha) sowie Endotoxine in bestimmten Zellen und Geweben die Expression der COX-2. Die konsekutive überschießende Synthese von Prosta- glandinen löst lokal eine Entzündungsreaktion und systemisch Fieber aus. Unmittelbar vor dem Temperaturanstieg nimmt auch die COX-2-Expression in den Gehirngefäßen zu. Kortikosteroide blockieren gezielt die Neubildung von COX-2, während kein Einfluss auf COX-1-messenger-RNA feststellbar ist. IL-1 steuert nicht nur die Transkription von COX-1, sondern verlängert auch die Halbwertszeit dieser Isoenzymform.

Kürzlich wurde aber erkannt, dass COX-2 in Gehirn, Uterus, Niere und Ovarien auch physiologische Funktionen erfüllt. Bei chronischer Polyarthritis und Osteoarthritis findet sich COX-2 in der entzündeten Synovialis, wobei die COX-2-Expression direkt proportional der Entzündungsreaktion ist.
Die COX-2-Aktivität kann über die Prostaglandin-Produktion durch Lipopolysaccharid-stimulierte Monozyten des Blutes beurteilt werden. Substanzen mit hochspezifischer COX-2-Hemmung können die Intensität einer Entzündungsreaktion deutlich verringern.

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