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Orthopädie 3. Oktober 2006

„Stop Arthritis Very Early“

Die Forschungsergebnisse des letzten Jahrzehnts haben sehr deutlich gezeigt, dass eine frühe Intervention mit DMARDs bei (chronischer Poly-)Arthritis deutliche Vorteile gegenüber einem verzögerten Therapiebeginn bringt. Insbesondere die Funktionsbeeinträchtigungen der Patientinnen und Patienten sowie die radiologischen Veränderungen können durch eine frühe Intervention mit Basistherapeutika (Medikamente, die in den Krankheitsprozess selbst eingreifen, so genannte Disease Modifying Antirheumatic Drugs oder kurz DMARDs) signifikant verzögert werden.
Dem gegenüber steht die allen Rheumatologen bekannte Schwierigkeit, in den allerersten Wochen und Monaten selbstlimitierende von progressiv fortschreitenden Gelenkentzündungen zu unterscheiden.
Serologische Entzündungsmarker wie Blutsenkung oder C-reaktives Protein (CRP) beziehungsweise diagnostische (oder prognostische) Marker wie Rheumafaktor und Anti-CCP-Antikörper sind zwar hilfreich, erlauben aber eine Vorhersage nur mit Einschränkungen. Ebenso sind genetische Marker (HLA-B27, -DR1, -DR4 etc.) nur bedingt diagnostisch verwertbar, ihre prognostische Wertigkeit ist durch die Komplexität des Wechselspiels zwischen „protektiven“ und „erosionsfördernden“ Faktoren für den klinischen Gebrauch gering.
Welche Patienten mit Arthritis benötigen als sofortige Therapie ein DMARD und bei welchen ist ein gewisses Abwarten und vorwiegend symptomatische Behandlung (mit nichtsteroidalen Antirheumatika, kurz NSAR, Physio- und Ergotherapie etc.) ausreichend? Gibt es (klinische, laborchemische oder genetische) Marker, die diese Unterscheidung möglich machen? Und welche Therapie ist ausreichend wirksam, aber hinreichend sicher, um initial in der Arthritistherapie eingesetzt zu werden? Diesen Fragen geht die bisher größte „investigator-initiated“ (von wissenschaftlich tätigen Rheumatologen selbst initiierte) Studie in der Rheumatologie nach.

Der Ablauf der Studie

Die Studie wird an 29 Zentren in ganz Europa, Mexiko und Japan durchgeführt. Die erste Person wurde im März 2004 eingeschlossen, die letzte im Juni 2006. Aus statistischen Erwägungen wurde eine Patientenzahl von 400 angestrebt, es sind insgesamt 387 Patienten rekrutiert worden. Haupteinschlusskriterium war eine maximale Erkrankungsdauer von 16 Wochen (Zeit seit Beginn der ersten Symptome). Die Patienten mussten eine (entzündliche) Gelenkschwellung in zumindest einem Gelenk aufweisen und wurden nach Polyarthritis (> 3 Gelenke) und Mono-/Oligoarthritis (= 3 Gelenke) stratifiziert. Die Patienten erhielten (im Verhältnis 1:1 randomisiert) eine einmalige Injektion mit 120 mg Depot-Methylprednisolon oder Placebo (NaCl) i.m. Nach 2, 12 und 52 Wochen ist eine Kontrolluntersuchung vorgesehen.
Wir erwarten uns, dass bei ca. 60 Prozent aller in diese Studie eingeschlossenen Personen die Arthritis einen selbstlimitierenden Verlauf nimmt und dass durch die frühe Injektion des Steroids 10 bis 15 Prozent zusätzlich in eine Remission kommen.
Außer den Studienendpunkten (siehe Kasten) werden natürlich alle so genannten „core-set“-Parameter, die für klinische Studien empfohlen werden, erhoben und dokumentiert und auch die Zahl der Personen, bei denen ein „Therapieversagen“ (siehe Kasten) festzustellen ist.
Außer diesen standardisierten Kriterien wird eine Reihe von Analysen besonders interessant werden, die sich mit der Frage auseinandersetzen wird, die sich in der Frühphase einer entzündlichen Gelenkerkrankung stellt:
Welche Kriterien sind es, die eine „gutartige“ oder „selbstlimitierende“ Arthritis erkennen lassen oder, andererseits, ein „Therapieversagen“ schon früh erkennen oder vorhersagen lassen? Hierfür stellt diese Studie eine einzigartige Daten- und Materialsammlung dar, die in den nächsten Jahren für Analysen zur Verfügung stehen wird. Da von allen Teilnehmern Serum, DNA, Plasma und Urin gesammelt und aufbewahrt wird und da alle Personen sowohl klinisch als auch radiologisch genau dokumentiert werden, eröffnet sich hier ein kaum absehbares Feld für entsprechende Analysen.

 Studienpunkte

 Therapieversagen

Ausgeklügelte Logistik

Die Steuerung und Überwachung einer solchen Studie (sie ist, gemessen an der Patientenzahl, die größte Studie, die je von rheumatologischen Forschern initiiert wurde) stellt naturgemäß eine große Herausforderung dar. Andererseits ist eine solche Studie auch eine einzigartige Gelegenheit, Forscher aus unterschiedlichsten Regionen der gesamten EU sowie der ganzen Welt zusammenzuführen und unterschiedliche Erfahrungen in den verschiedenen Gesundheitssystemen zu gewinnen. Auch das jeweilige Umfeld für klinische Forschung ist in den teilnehmenden Institutionen erstaunlich unterschiedlich. Daher ist es nicht immer einfach, die Hürden zu nehmen, die logistischer und bürokratischer Natur sein können, oder auch damit zusammenhängen, dass Rheumatologen oftmals die Gruppe dieser sehr frühen Arthritiden gar nicht zu Gesicht bekommen.

 Karte
Die SAVE-Studie: Teilnehmerländer innerhalb und außerhalb der EU.

Verglichen mit dem, was die pharmazeutische Industrie aufwendet, muss diese Studie auch mit einem verschwindend winzigen Budget auskommen. Andererseits ist ein dem höchsten internationalen Standard vergleichbare Zuverlässigkeit der Daten Voraussetzung für valide Endergebnisse. Daher nehmen ausschließlich sehr renommierte und in der Durchführung klinischer Studien hoch erfahrene Zentren teil. Einige der Rheumazentren, welche sich anfangs interessiert gezeigt hatten, mussten daher aus dem einen oder anderen Grund ihre Beteiligung wieder einstellen (siehe die vorgenannten Hindernisse).
All die unterschiedlichen Herausforderungen dieser Studie wurden und werden an der Klinischen Abteilung für Rheumatologie der Medizinischen Universität Wien bearbeitet. Hier laufen die Fäden dieser Studie zusammen, die Studienmaterialien werden von hier aus in alle Welt verschickt, klinische und radiologische Daten werden akribisch gesammelt, ebenso werden die Blutproben gesammelt und eingefroren aufbewahrt. Dr. Tanja Stamm als Koordinatorin, Florian Dernoschnig (bis Juni 2006) und Andrea Thiede (seit Mai 2006) stehen allen Teilnehmern (national und international) mit Rat und Hilfe zur Seite, daneben fällt ihnen die anstrengende Aufgabe zu, Genauigkeit und Vollständigkeit der Daten und der wertvollen Studienmaterialien wie Blutproben und Röntgenbilder zu überprüfen und gegebenenfalls einzufordern. Die Mitglieder des Koordinationsteams aus Wien, Leiden, Maastricht und Leeds sind für Grundsatzentscheidungen wie Studiendesign oder Rekrutierungspolitik, Einbeziehung oder Ausschluss einzelner Zentren etc. zuständig.
Hier ist vor allem auch der finanziellen Förderung durch die Europäische Rheumagesellschaft EULAR einerseits und durch die Firma Pfizer andererseits zu danken, die eine Unternehmung dieser Größenordnung erst möglich gemacht haben. Man kann auf die Resultate der Analysen, die nach der Beendigung der Studie durch den letzten Patienten im Juni 2007 zu erwarten sind, gespannt sein.

Kontakt: Ass. Prof. Dr. Klaus Machold,
Klinische Abteilung für Rheumatologie,
Medizinische Universität Wien
E-Mail:

Ass. Prof. Dr. Klaus Machold, rheuma plus 3/2006

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