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Neurologie 13. Februar 2008

Zusammenspiel von Erbfaktoren und Umwelt

Obwohl das menschliche Gehirn pränatal ein außerordentliches Wachstum erfährt, ist es zum Zeitpunkt der Geburt noch nicht voll entwickelt. Während der Kindheit setzt sich das Wachstum des Gehirns weiter fort, und während der gesamten Lebenszeit kommt es zu dynamischen Veränderungen.

Die vorliegenden Forschungsergebnisse weisen zunehmend darauf hin, dass die Struktur des Gehirns in großem Maße von genetischen Faktoren beeinflusst wird. In der Pubertät kommt es zu Veränderungen der Hirnmorphologie, die für ein optimales Funktionieren im Erwachsenenalter wesentliche Bedeutung haben könnten. Etwa mit dem Einsetzen der Pubertät beginnt das Volumen der grauen Substanz des Gehirns abzunehmen, während die weiße Substanz an Volumen weiter zunimmt.
Jüngere Studien haben gezeigt, dass Unterschiede im Gesamtvolumen der grauen und weißen Substanz im erwachsenen Gehirn zu 70 bis 90 Prozent genetisch determiniert sind, zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine kürzlich abgeschlossene Magnetresonanz-Studie. Umwelteinflüsse können also in den späteren Stadien der Pubertät sehr wohl eine Rolle spielen, das Hirnvolumen ist aber bereits zu Beginn der Pubertät in hohem Maße durch Erbfaktoren bestimmt.

Gene und funktionelle Relevanz

Untersuchungen an Zwillingen weisen darauf hin, dass der Einfluss genetischer Faktoren in den verschiedenen Hirnregionen variiert. Das Volumen des Frontallappens scheint hochgradig (90 bis 95 Prozent) genetisch determiniert zu sein, während der Einfluss genetischer Faktoren auf den Hippocampus nur mäßig (40 bis 69 Prozent) ausgeprägt ist und verschiedene Areale des Mittelhirns mehrheitlich von Umweltfaktoren beeinflusst werden.
Die Mechanismen der Wechselwirkung zwischen Genen und Umwelt im gesamten Verlauf des Lebens sind jedoch bisher ebenso ungeklärt wie die Dynamik der Hirnstruktur und ihr Zusammenhang mit den Hirnfunktionen. Zwillings- und Familienstudien sowie neue genetische Methoden gewähren uns heute erstmals gewisse Einblicke in die Frage, welche Gene und Umwelteinflüsse auf die Ausgestaltung des menschlichen Gehirns Einfluss nehmen.
Der makroskopisch mittels MRT erfassbaren Hirnstruktur und den dynamischen Veränderungen im Gehirn kommt eine funktionelle Bedeutung zu. So haben Studien gezeigt, dass das gesamte Hirnvolumen mit der allgemeinen Intelligenz positiv korreliert. Bei gesunden Probanden konnte eine positive Beziehung zwischen dem Ausmaß der Intelligenzleistung und dem Hirnvolumen hergestellt werden. Bei kleinräumigeren Untersuchungen wurde festgestellt, dass mehrere Hirnareale mit der Intelligenz im Zusammenhang stehen. Interessanterweise konnte auch nachgewiesen werden, dass zwischen dem Verlauf der Veränderungen der Cortexdicke in der Adoleszenz und dem Intelligenzniveau ein Zusammenhang besteht.
Darüber hinaus lassen auch genetische Gemeinsamkeiten auf einen Zusammenhang zwischen Hirnstruktur und kognitiven Funktionen schließen. Bei älteren Zwillingen wurden jedoch Zusammenhänge zwischen dem frontotemporalen Hirnvolumen und exekutiven Funktionen auf die gemeinsamen Umwelteinflüsse zurückgeführt, denen Zwillingen in ihrer gemeinsamen Familie ausgesetzt waren. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Variationen in zwei unterschiedlichen Phänotypen eventuell auf sich überschneidende Gensätze oder aber auf gemeinsam erfahrene Umwelteinflüsse zurückzuführen sind. So könnte es zum Beispiel sein, dass eine höhere Ebene kognitiver Leistung dazu führt, dass die betreffende Person sich für ein Umfeld entscheidet, das die Größe des Gehirns positiv beeinflusst. In diesem Fall würde der genetische Einfluss auf die Hirngröße lediglich den genetischen Einfluss auf die Kognition widerspiegeln. Der spezifische Mechanismus, die Entwicklungswege und die Gene, die in der Hirnmorphologie und den damit zusammenhängenden kognitiven Funktionen eine Rolle spielen, bleiben also schwer fassbar.
Während die Auswirkungen genetischer Faktoren auf die Morphologie spezifischer Areale der grauen Substanz bereits seit geraumer Zeit untersucht werden, war bis vor kurzem nichts über die Vererbbarkeit fokaler Anteile der weißen Substanz bekannt. Ebenso war nicht klar, ob fokale Strukturen der grauen und weißen Substanz mit der Intelligenz einen gemeinsamen genetischen Ursprung haben. In unserer Untersuchung von 54 monozygoten und 58 dizygoten Zwillingspärchen und deren 34 Einlingsgeschwistern wurde festgestellt, dass die verbale Intelligenz und die Handlungsintelligenz einen gemeinsamen genetischen Ursprung mit einem anatomischen neuralen Netzwerk haben, das frontale, okzipitale und parahippokampale graue Substanz sowie konnektive weiße Substanz des Fasciculus occipitofrontalis superior und das Corpus callosum umfasst. Die genetische Analyse erfolgte mittels Strukturgleichungsmodellierung und Voxel-basierter Morphometrie. Zur Erforschung des gemeinsamen genetischen Ursprungs fokaler Areale grauer und weißer Substanz mit Bedeutung für die Intelligenz wurden „Cross-trait“/„Cross-twin“-Korrelationen hergestellt, bei denen die Dichte der fokalen grauen und weißen Substanz der einzelnen Zwillinge mit den psychometrischen Intelligenzquotienten des jeweiligen Ko-Zwillings korreliert wurden.

Die Anatomie der Intelligenz?

Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass die Gene die Dichte der weißen Substanz im Fasciculus occipitofrontalis superior, Corpus callosum, in der Radiatio optica und der Pyramidenbahn, aber auch die Dichte der grauen Substanz im Cortex medialis frontalis, superior frontalis, superior temporalis, occipitalis, postcentralis, cingularis posterior und parahippocampalis beeinflussen. Außerdem zeigen diese Ergebnisse, dass die Intelligenz einen gemeinsamen genetischen Ursprung mit der weißen Substanz des Fasciculus occipitofrontalis superior, des Corpus callosum und der linken Radiatio optica sowie mit der grauen Substanz von frontalen, okzipitalen sowie parahippocampalen Arealen hat (phänotypische Korrelationen bis zu 0,35).
Diese Erkenntnisse weisen auf ein neuronales Netzwerk hin, das einen gemeinsamen genetischen Ursprung mit der menschlichen Intelligenz hat. Die individuellen Unterschiede in der Morphologie einzelner Areale, die für die Aufmerksamkeits-, Sprach-, visuelle, emotionale und sensomotorische Verarbeitung verantwortlich sind, scheinen also genetisch stark beeinflusst zu sein.
Außerdem beeinflussen einzelne Umweltfaktoren große Areale der grauen und weißen Substanz im Bereich um die Seitenventrikel des Gehirns (bis zu 0,50). Dies steht im Einklang mit der Feststellung signifikanter Umwelteinflüsse auf das Volumen der Seitenventrikel [gemeinsam (0,58) und einzeln (0,42) ohne signifikanten Beitrag von Genen], über die bei den hier untersuchten Zwillingen schon zu einem früheren Zeitpunkt berichtet worden ist.

Klinische Bedeutung

Angesichts des hohen Grades der Vererbbarkeit des globalen Hirnvolumens sowie bestimmter fokaler Hirndichten und Hirndicken kommt der Suche nach Genen, die mit Hirnwachstum und Hirnalterung sowie der Erhaltung der Hirnstruktur in Zusammenhang stehen, besondere Bedeutung zu. Erkenntnisse auf diesem Gebiet können zu einem besseren Verständnis der normalen entwicklungsbedingten und altersabhängigen Veränderungen der Gehirnfunktion führen. Darüber hinaus würden die Ergebnisse solcher Untersuchungen neue Aufschlüsse über die individuellen Unterschiede der Gehirnfunktion geben und die Interpretation morphologischer Veränderungen bei psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie erleichtern. Weiters könnten sich künftige Anstrengungen, bestimmte für die Hirnstrukturen verantwortliche Gene zu identifizieren, auf jene Areale konzentrieren, auf die genetische Faktoren nachweislich einen großen Einfluss haben.

Aufklärung mit „Hilfe“ von Erbkrankheiten

Ein genetischer Ansatz zur Identifizierung von Genen, die an der Ausprägung der Hirnstruktur Anteil haben, wurde bereits in mehreren Studien angewandt und besteht in der Untersuchung von Erkrankungen eindeutig genetischer Ätiologie wie Morbus Huntington, Down-Syndrom, Williams-Syndrom oder velokardiofaziales Syndrom (VCFS). Ein Überblick über diese Arbeiten zeigt neben krankheitsspezifischen Veränderungen im Gehirn auch eine Volumensabnahme des Gesamtgehirns, der weißen Substanz und des Hippocampus, und zwar unabhängig von den beteiligten Genen und/oder Chromosomen. Wahrscheinlich sind also viele Gene an diesen interindividuellen Unterschieden beteiligt.
Große Bedeutung kommt daher der Erforschung jener Umweltfaktoren zu, die einen Einfluss auf die Genexpression haben (wie etwa die DNA-Methylierung). Außerdem empfiehlt es sich, die Wechselwirkung zwischen Genen und Umweltfaktoren zu untersuchen. Ebenso sind die gleichzeitigen Effekte multipler Gene sowie eventuell auch Wechselwirkungen zwischen Genen zu untersuchen, da sich der hohe Vererbungsgrad eines komplexen quantitativen Phänotyps wie des Hirnvolumens nicht durch Einzelgen-Polymorphismus erklären lässt.

Dr. Hilleke E. Hulshoff Pol

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