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Neurologie 3. September 2008

Dieselben Kopfschmerzen wie bei der Cousine

Die richtige Einteilung der Migräne, als Voraussetzung für die optimale Therapie, ist oft schwieriger als üblicherweise angenommen. Periodische Wiederkehr, Aura, Vertigo und neurologische Störungen geben Hinweise auf die Familiäre Hemiplegische Migräne. Betablocker, Antiepileptika und trizyklische Antidepressiva können das Auftreten der Schmerz-Attacken reduzieren.

Die Familiäre Hemiplegische Migräne (FHM) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Sonderform der Migräne mit Aura, wobei vier dominant vererbte Formen auftreten können. FHM1 schließt die sporadische hemiplegische Migräne mit progressiver zerebellärer Ataxie ein und FHM2 Formen der basilären Migräne. FHM3 hat kein zusätzliches Synonym. Die Prävalenz der FHM wurde in einer Studie in Dänemark geschätzt. Sie beträgt ca. 0,005 Prozent mit einem Verhältnis von 1:3 zwischen Männern und Frauen. Bei der FHM sind bis zu 50 Prozent der Fälle FHM1 und 20 bis 30 Prozent FHM2. FHM3 ist hingegen selten. Die „einfache“ Migräne kommt zwar familiär gehäuft vor, ein allein verantwortliches Gen konnte aber bisher nicht identifiziert werden. Momentan wird geklärt, ob das Zusammentreffen mehrerer Polymorphismen in FHM- und anderen Genen die „einfache“ Migräne verursacht.
Bei Betroffenen einer autosomal dominanten FHM kommt es zum charakteristischen unilateralen Kopfschmerz, begleitet von Übelkeit, Phono- und Photophobie. Die Episoden beginnen typischerweise mit einer Aura, bestehend aus Symptomen der zellulären Über- oder Untererregbarkeit wie Aphasie, Dysarthrie, Schwindel, homonymer Hemianopsie, cheiro-oralen Parästhesien und einer vorwiegend unilateralen Parese. Die Aura kann verlängert sein und zu Verwirrtheit oder Bewusstseinsstörungen führen. Im migränefreien Intervall kommt es bei manchen Familien zusätzlich zu epileptischen Anfällen. Progrediente Veränderungen wie Netzhautdegeneration, Hypakusie und zerebelläre Atrophie der Purkinje Zelle sind möglich.

Mutationen an Ionenkanälen

FHM1 wird durch Mutationen im CACNA1A-Gen auf Chromosom 19p13 verursacht, das die Cav2.1 Alpha1A-Untereinheit neuronaler P/Q-Kalziumkanäle kodiert. Bisher sind 18 Punktmutationen beschrieben worden, die eine Aminosäure verändern und wahrscheinlich zur Zunahme des Kalziumstroms durch die Zellmembran führen. Episodische Ataxie Typ 2 und spinozerebelläre Ataxie Typ 6 sind zu FHM1 allelische Krankheiten. Sie sind hauptsächlich durch Abbruchmutationen, die zu keinem funktionierenden Kanalprotein führen, bedingt. FHM2 wird durch Mutationen im ATP1A2-Gen auf Chromosom 1q21-23 verursacht, welches die Alpha2-Untereinheit der Natrium-Kalium-Pumpe kodiert. Bis jetzt wurden 23 Punktmutationen entdeckt, die alle zum Funktionsverlust der ATPase führen. FHM3 wird durch Mutationen im SCN1A-Gen auf Chromosom 2q24 verursacht, welches die Alpha1-Untereinheit des spannungsgesteuerten Natriumkanals Nav1.1 kodiert. Bisher ist erst eine Nav1.1-Mutation publiziert. Sie verstärkt den Natriumeinstrom in die Zelle durch Verkürzunge der Refraktärzeit.

Pathogenetische Modelle

Die gegenwärtigen pathogenetischen Modelle der Migräne mit Aura deuten auf eine Depolarisationswelle der kortikalen Neurone hin (Cortical Spreading Depression, CSD). Diese führt anfänglich zu einer zellulären Übererregbarkeit mit spontanen Aktionspotenzialen, die in eine lang anhaltende Membrandepolarisation mit Unerregbarkeit mündet. Die Depolarisationswelle breitet sich entlang des Kortex mit 1-3 mm/min aus. Die Depolarisation führt zu einer Veränderung der Ionengradienten (Erhöhung des extrazellulären K+ und des intrazellulären Na+). Die Ausbreitung steht in Wechselbeziehung zu der Reihenfolge der Symptome während der Aura, die dem Migränekopfschmerz vorangeht. Funktionelle Magnetresonanz-Tomographie und Magnet-Enzephalographie zeigen Ähnlichkeiten zwischen der Migräne-Aura bei Menschen und experimentell angeregter CSD bei Nagetieren. CSD aktiviert das trigeminovaskuläre System und führt zu trigeminal bedingten Migräne-Kopfschmerzen. Die Cav2.1-Mutationen bei FHM1 erhöhen die Konzentration von Glutamat im synaptischen Spalt und können die anfängliche CSD auslösen. In ähnlicher Weise kann die Nav1.1-Mutation bei FHM3 durch spontane Aktionspotenziale die synaptische Glutamatkonzentration erhöhen, wodurch der Schwellenwert reduziert wird und sich die CSD-Ausbreitung beschleunigt. Schließlich können die ATPase-Mutationen bei FHM2 die extrazelluläre Kaliumkonzentration erhöhen, wodurch die Depolarisation der CSD verstärkt wird.

Wichtige Familienanamnese

Die Diagnostik der FHM richtet sich nach den überarbeiteten klinischen Kriterien der International Headache Society. FHM sind periodisch wiederkehrende, vollständig reversible Migräneattacken mit Aura, wobei es zu motorischen Störungen kommt und entweder Gefühlsstörungen, visuelle Störungen oder Sprachstörungen auftreten. Zumindest tritt eine Aura allmählich auf oder hintereinander (CSD), dauert bis zu 24 Stunden und ist von Kopfschmerzen begleitet, die nicht auf eine andere Störung zurückzuführen sind. Die Diagnose FHM setzt voraus, dass zusätzlich zumindest einer der nächsten Familienangehörigen betroffen ist. Bei 40 Prozent der FHM1-Patienten können interiktal zerebelläre Zeichen sowie eine progressive Ataxie mit oder ohne Nystagmus gefunden werden. Dagegen leiden FHM2-Patienten häufiger an epileptischen Anfällen als andere FHM-Patienten. Der Phänotyp für FHM 3 ist bis jetzt wegen der geringen Anzahl der Fälle nicht beschrieben.

Wichtige Therapieoptionen

Zur Vermeidung der Migräneattacken werden zahlreiche Schmerzmittel eingenommen. Betablocker vermindern die Aktivität der thalamokortikalen Relaisneurone über Beta1-Adrenozeptoren und hemmen die cAMP-abhängige Glutamatfreisetzung, wodurch die CSD-Ausbreitungsgeschwindigkeit reduziert wird. Zusätzlich sind Antiepileptika wie Valproat oder Topiramat im Einsatz. Valproat verstärkt die inhibitorische GABA-ergische Transmission und reduziert die Konzentrationen der erregenden Aminosäuren. Topiramat blockiert Na+-, Ca++- und Glutamatrezeptor-Kanäle und setzt durch Verstärkung der GABA-ergischen Aktivität die trigeminale Neuronenaktivität herab. Trizyklische Antidepressiva wie Amitryptilin und Ca++-Kanalblocker wie Flunarizin, die die Freisetzung der Neurotransmitter vermindern, sind ebenfalls im Einsatz. Alle diese Mittel sollen mindestens sechs bis acht Wochen eingenommen werden, um wirksam das Auftreten der Migräneattacken zu reduzieren.

Prof. DDr. Frank Lehmann-Horn und PD. Dr. Karin Jurkat-Rott sind am Institut für Angewandte Physiologie der Universität Ulm tätig

 Subjektive Aurawahrnehmung beim Migränepatienten

 Migräneattacke im MRT
Aufnahme einer Migräneattacke im MRT. Sie zeigt die zerebelläre Diaschisis mit Hypoperfusion der linken zerebellären Hemisphäre (slice 1) und der rechten Frontalregion (slice 5).

Foto: © Modifiziert nach Spadaro et al.

Lehmann-Horn, Ärzte Woche 36/2008

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