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Neurologie 5. Juni 2008

Prävention des rezidivierenden Schlaganfalls

Über 3.500 Ärzte aus über 82 Staaten trafen sich vom 13. bis 16. Mai 2008 in der südfranzösischen Hafenstadt Nizza zur 17. Europäischen Schlaganfallkonferenz. Unter anderem standen die erstmals präsentierten Ergebnisse der PRoFESS®Studie im Mittelpunkt des Interesses.

 Schnitt durch das Gehirn
Schnitt durch das Gehirn eines Patienten der einen akuten Schlaganfall (mittlere Hirnschlagader) erlitten hat.

Foto: wikipedia.org

Der Schlaganfall ist weltweit die dritthäufigste Todesursache, gleich nach koronaren Herzerkrankungen und Krebs, und ist der häufigste Grund für eine neurologische Behinderung.1 Patienten, die ihren ersten Schlaganfall überleben, haben ein hohes Risiko, einen Folgeschlaganfall zu erleiden. Die Prävention des Rezidivs ist daher einer der wichtigsten therapeutischen Ziele, um die Überlebenschancen von Schlaganfallpatienten zu erhöhen. Die bislang größte SchlaganfallSekundärpräventionsstudie PRoFESS® (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) umfasste über 20.000 Patienten mit nichtkardioembolischischämischem Insult.
Sie verglich zum Einen die Wirksamkeit und Sicherheit der zwei Mal täglichen, fest dosierten Kombination aus verzögert freigesetztem Dipyridamol (ERDP; 200 mg) und Acetylsalicylsäure (ASS; 25 mg) mit einmal täglich Clopidogrel (75 mg). Angenommen wurde, dass die Kombinationstherapie besser geeignet ist, die Risiken eines SchlaganfallRezidivs zu reduzieren. Zum Anderen wurde in einer zweiten Randomisierung untersucht, ob die Zugabe des AngiotensinIIRezeptorblockers (ARB) Telmisartan (80 mg pro Tag) bei Patienten mit und ohne Bluthochdruck, das Risiko weiterer Schlaganfälle mindert.2

Bisherige Studien

Die Kombination ERDP/ASS wurde aufgrund viel versprechnder Ergebnisse in früheren Studien (ESPS2 und ESPRIT)3,4 für diese klinische Studie ausgewählt. Telmisartan wurde als langwirkender AT1Blocker mit der Fähigkeit zur vollständigen AngiotensinIIBlockierung gewählt. Telmisartan wurde im Rahmen der Studie ONTARGET5 (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) auf sein kardioprotektives Potenzial untersucht. Das Ergebnis: Telmisartan und Ramipiril sind bei der Blutdrucksenkung und bei der Verringerung von Herzkreislaufereignissen etwa gleich wirksam.
„Das Risiko eines SchlaganfallRezidivs kann reduziert werden, indem man das ReninAngiotensinSystem mit ACEHemmern oder ARBs außer Funktion setzt. ARBs können theoretisch auch die Schwere eines wiederkehrenden Schlaganfalls mildern“, erklärt einer der leitenden Prüfärzte der Studie, Prof. Dr. Salim Yusuf, Leiter der kardiologischen Abteilung, McMaster University Ontario, Kanada.

Studienergebnisse

„Die Risiken eines Folgeschlaganfalls oder das gleichzeitige Risiko eines Schlaganfalls, Myokardinfarkts oder Gefäßtods sind für die beiden Regime ERDP/ASS und Clopidogrel nach 2,5 Jahren Beobachtungszeitraum recht ähnlich“, berichtete der Studienleiter Prof. Dr. HansChristoph Diener, Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universität DuisburgEssen (siehe Tabelle). Insgesamt erlitten 1.814 Patienten einen Folgeschlaganfall. Die Häufigkeit des ersten Folgeschlaganfalls (primärer Outcome) war bei den beiden Behandlungen vergleichbar (9,0 % bei ERDP/ASS und 8,8 % bei Clopidogrel). Unter ERDP/ASS gab es 25 Patienten weniger mit ischämischen Folgeschlaganfällen im Vergleich mit Clopidogrel, aber 38 Patienten mehr mit hämorrhagischen Schlaganfällen. Auch der funktionelle Outcome des Folgeschlaganfalls fiel in beiden Regimen ähnlich aus und es konnten keine Unterschiede bei der kognitiven Funktion festgestellt werden.
Die Häufigkeit für den sekundären Outcome Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Gefäßtod waren mit 13,1 % in beiden Gruppen ähnlich (p = 0,83). „Obwohl die Ereignishäufigkeiten für den primären und sekundären Outcome so gut wie identisch waren, konnte die Studie die NoninferiorityKriterien nicht erfüllen“, so Diener.

Frühzeitige Blutdrucksenkung mit Telmisartan

„Erhöhter Blutdruck ist der wichtigste modifizierbare Risikofaktor für Schlaganfälle und Rezidive. Gemäß den Ergebnissen der PRoFESS®Studie, sorgt die Einleitung einer Blutdrucksenkung nach Schlaganfall mit Telmisartan über eine relativ kurze Therapiedauer von nur 2,5 Jahren für keine signifikante Senkung der Häufigkeit von Insulten oder anderer größerer Gefäßereignisse im Vergleich mit Placebo (8,7 % bei Telmisartan bzw. 9,2 % bei Placebo; p = 0,23)“, resümiert Yusuf. Die Studie zeige, dass eine mäßige Blutdrucksenkung von im Mittel nur 3,5 mmHg zu einem frühen Zeitpunkt nach dem Schlaganfall vermutlich weder in Intensität noch in Dauer ausreiche, um zuverlässig zu bewerten, ob eine Blutdrucksenkung für Patienten nach einem Schlaganfall überhaupt von klinischem Nutzen sei. „Während sich innerhalb der ersten sechs Studienmonate kein signifikanter Unterschied – jedoch ein leichter numerischer Trend zu ungunsten von Telmisartan – zeigt, finden sich ab dem siebenten Monat unter Telmisartan klar weniger Schlaganfälle als unter Placebo – ein Unterschied, der statistisch signifikant wäre, hätte man ihn nur als Endpunkt definiert“, ergänzt Yusuf. „Weiters war in der Placebogruppe der Gebrauch anderer Antihypertensiva erlaubt.“ Es wurden in einem wesentlich höheren Ausmaß Diuretika, ACEHemmer, Kalziumantagonisten und Betablocker genommen als in der Verumgruppe. „Das reduziert natürlich die Blutdruckdifferenz und damit auch die Power der Studie“, kommentiert Yusuf.

Fazit des Studienleiters

„PRoFESS® ist die bisher größte Studie zur Untersuchung der neuroprotektiven Eigenschaften dieser Wirkstoffe bei Folgeschlaganfällen. Da die funktionelle Beeinträchtigung quer durch alle Behandlungsgruppen ähnlich verteilt war, schließen wir daraus, dass Ergebnisse aus Tierversuchen nicht auf den Schlaganfall bei Menschen extrapoliert werden können. Telmisartan wirkte sich nicht auf die kognitive Funktion aus. Der mittlere Beobachtungszeitraum von 2,5 Jahren könnte aber zu kurz gewesen sein, um Auswirkungen auf die kognitive Leistung ermitteln zu können“, schließt Diener ab.

 Ergebnisse der PRoFESS-Studie

ptx

Literatur:
1 WHO Atlas of Heart Disease and Stroke 2004.
2 Diener HC, Sacco R, Yusuf S et al., Cerebrovasc Dis 2007;23:368–380.
3 Diener HC et al., J Neurol Sci 1996;143:1–13.
4 The ESPRIT Study Group, Lancet 2006;367:1665–1673.
5 Teo K, Yusuf S, Sleight P et al., Am Heart J 2004; 148: 52–61.

Emanuel Munkhambwa, Ärzte Woche 23/2008

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