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Neurologie 1. September 2016

B-Zellen im Visier. Ocrelizumab: Effektiv bei zwei Formen der MS

Ocrelizumab, ein selektiv gegen CD20-positive B-Zellen gerichteter monoklonaler Antikörper, hat in drei  großen Phase-III-Studien eine überzeugende Wirkung nicht nur bei der schubförmigen, sondern auch  bei der primär progressiven Multiplen Sklerose gezeigt. 

Die  traditionelle  Sicht  der  Pathophysiologie der Multiplen Sklerose (MS),  bei  der  eine  zerstörerische  Entzündungskaskade  im  zentralen  Nervensystem  (ZNS)  zu  Demyeliniserung   und  axonalem  Verlust  führt,  stellt   die  CD4+ Helfer-Zellen  in  den  Mittelpunkt,  erklärte  Ass.-Prof.  Dr.  Paulus  Rommer,  AKH  in  Wien.  Es  scheint  aber,  dass  an  diesem  Entzündungsprozess  weitere  Komponenten  des  Immunsystems  beteiligt  sind.  Zu  denen   zählen  autoreaktive   B-Zellen.    Im  ZNS  finden  sich  B-Zellen  bei  allen  Verlaufsformen  der  MS  und  sie  dürften eine Schlüsselrolle bei der Entstehung  typischer  MS-Läsionen  spielen.   Inflammatorische  Prozesse  im  ZNS  zeigen   ein   deutliches   Ansprechen   auf  B-Zell-Depletoren  wie  Rituximab   oder  das  neue  Ocrelizumab.  Klinisch   bedeutet  dies  geringere  Schubraten   und  weniger  entzündungsbedingte  Läsionen.  Sowohl  Rituximab  als  auch   Ocrelizumab  führen  selektiv  zu  einer  Depletion  CD20-positiver  B-Zellen.   Während  es  sich  bei  Rituximab  um   einen  chimären  Antikörper  handelt,  ist  Ocrelizumab  humanisiert  und  damit  besser  verträglich,  erklärte  Prim.  Univ.-Doz.  Dr.  Christian  Eggers,  Krankenhaus  der  Barmherzigen  Brüder,   Linz.  Ocrelizumab  befindet  sich  derzeit  im  europäischen  Zulassungsprozess zur Behandlung der schubförmig  remittierenden  MS  (RRMS)  sowie  der   primär progredienten MS (PPMS). Beide Indikationen wurden in drei großen  Phase III-Studien untersucht.  

Die  zwei  identischen  randomisierten,  doppelblinden  Studien  OPERA  I  und II schlossen Menschen mit der Diagnose RRMS ein und zielten darauf ab,  Wirksamkeit,  Sicherheit  und  Verträglichkeit  von  Ocrelizumab  im  Vergleich   zu  einer  etablierten  Interferon Therapie  zu  zeigen.  Als  Einschlusskriterien  waren  ein  Alter  zwischen  18  und   55 Jahren sowie zwei oder mehr Schübe  innerhalb  der  vergangenen  zwei  Jahre  beziehungsweise  einem  in  den   letzten  zwölf  Monaten  gefordert.  Der   Behinderungsgrad  gemäß  EDSS  (Expanded  Disability  Status  Scale)  sollte   einen Wert von 5,5 nicht überschreiten.  

Die  Patienten  wurden  im  Verhältnis 1:1 auf zwei Studienarme randomisiert  und  über  96  Wochen  behandelt.   Ocrelizumab  wurde  initial  mit  300   mg   i.   v. am ersten und 15. Tag eines Monats  und ab dann halbjährlich in der Dosierung  mit  600   mg  i.v  appliziert.  Im  aktiven Kontrollarm erhielten die Patienten  dreimal  in  der  Woche  Interferon   beta-1a (IFNβ-1a, Rebif®) 44 μg s.  c.. Im  Anschluss  an  die  Behandlungsphase   wurden  die  Studien  unverblindet  verlängert, erläuterte Eggers.  

Primärer Endpunkt war die jährliche  Schubrate  ARR  (Annual  relapse  rate)  nach 96 Wochen. Als entscheidende sekundäre Endpunkte nannte Eggers die  bestätigte  Behinderungsprogression   (CDP, confirmed disability progression) nach 12 und 24 Wochen sowie die Zahl Gadolinium (Gd)-anreichernder T1-Läsionen und die Zahl neuer beziehungsweise vergrößerter T2-Läsionen in den  Wochen 24, 48 und 96.  Bei  den  Teilnehmern  der  Studien   waren  seit  den  ersten  Symptomen  im   Schnitt  um  die  sechseinhalb,  seit  Diagnose knapp vier Jahre vergangen. Die  Schubraten in den letzten zwölf Mona- ten lagen mit durchschnittlich 1,3 in allen  Gruppen  gleich  hoch,  knapp  drei   Viertel  der  Patienten  waren  unbehandelt, der Ausgangs-EDSS mit im Mittelwert etwa 2,8 niedrig. Von den Patienten  der  Ocrelizumab Gruppen  haben   89 % beziehungsweise 86  % der Patienten die Studie abgeschlossen, von den  Patienten  der  IFNβ-1a-Gruppen  83  %  bzw.  77   %.  Die  allermeisten  Patienten   haben auch an der anschließenden unverblindeten Beobachtungsstudie teilgenommen.

Jährliche Schubrate unter Ocrelizumab fast halbiert

Die ARR lag unter Ocrelizumab im Vergleich  zur  Kontrollgruppe  in  den  beiden Studien um 46  % bzw. 47  % niedriger, das heißt, sie wurde fast halbiert.  Ereigneten  sich  unter  IFNβ-1a  0,292   bzw.  0,29  Schübe  pro  Jahr,  waren  es   unter  dem  monoklonalen  Antikörper  nur noch 0,156 bzw. 0, 155. Dieses Ergebnis, so Eggers, war hoch signifikant  ( p  < 0,0001)  (Abb.  1 ).  Auch  bei  den   sekundären  Endpunkten  gab  es  signifikante  Unterschiede.  Nach  den  gepoolten Daten aus OPERA I und OPERA  II war das bestätigte Fortschreiten der Behinderung (CDP) in den Wochen 12  ( p  =  0,0006) und 24 ( p = 0,0025) signifikant verzögert.  

Signifikant weniger MS-bedingte  Entzündung und Hirnschädigung

Bei der ebenfalls als sekundärem End- punkt  vorgegebenen  Zahl  Gd-anrei- chernder T1-Läsionen im MRT zeigten  sich  am  Ende  der  Studie  nach  96  Wochen  dramatische  Unterschiede  zwischen  den  Gruppen.  In  OPERA  I  war   die Anzahl relativ zu IFNβ-1a um 94%,  in OPERA II um 95  % verringert (jeweils  p  <   0,0001). Betrachtet man die Verän- derungen  im  Zeitverlauf,  dann  wird   deutlich, dass bereits nach 24 Wochen  ein  eindeutiger  Effekt  auf  die  Entzündung eingetreten war, äußerte Eggers.  Signifikant  verringerte  Ocrelizumab  auch  die  Gesamtzahl  an  neuen  und/der  sich  vergrößernden  T2-hyperintensiven  Läsionen  mehr  als  die  Vergleichssubstanz. In OPERA I betrug die  Differenz  77   %,  in  OPERA  II  waren  es  83 %  (jeweils  p  < 0,0001).  

Signifikant weniger Verlust  an Hirnvolumen

Signifikant   mehr   Patienten   erfüllten  unter  Ocrelizumab  die  Kriterien  von  NEDA  (kein  Nachweis  von  Krankheitsaktivität).  NEDA  3   keine  Protokolldefinierten  Schübe,  keine  Behinderungsprogression,  keine  neuen   oder  vergrößerten  T2-Läsionen  und   keine  Gd-T1-Läsionen  erreichten  in   OPERA  I  47,9   %  versus  29,2   %  der  Patienten (ein Plus von 64  %,  p < 0,0001),  in OPERA II schafften das 47,5  % versus  25,1 % ( p lus 89 %;  p  < 0,0001). Auch der  Verlust an Hirnvolumen (Hirnatrophie)  als zusätzlichem Parameter bei NEDA 4  fiel unter Ocrelizumab statistisch signifikant  geringer  aus  als  unter  IFNβ-1a:   Die  Reduktion  von  Beginn  bis  Woche   96 betrug in OPERA I relativ zu IFNβ-1a  23,5  % und in OPERA II 23,8  % (jeweils  p = 0,0001).  Die   Gesamtzahl   der   Patienten,    bei  denen  es  zu  mehr  als  einem  un- erwünschten  Ereignis  kam,  war  mit   83,3   %  unter  beiden  Studienmedikati- onen  gleich.  Ocrelizumab  verursachte   deutlich  mehr  infusionsbedingte  Nebenwirkungen.  Deren  Schweregrad   wurde  meist  mit  leicht  bis  moderat   bewertet,  außerdem  verringerte  sich  dieses  Problem  mit  der  Dauer  der  Behandlung.  Der  Anteil  von  Patienten   mit  schwerwiegenden  Nebenwirkungen  lag  unter  Ocrelizumab  mit  6,9   %   versus  8,7   %  etwas  unter  dem  von  IF- Nβ-1a.  OPERA  I  und  OPERA  II  bestätigen  eindrucksvoll,  so  Eggers,  dass  ein   Targeting von CD20-positiven B-Zellen  mit  Ocrelizumab  einen  potenziellen   therapeutischen Ansatz bei der schubförmigen MS darstellt.

Ocrelizumab, Lichtblick  für Patienten mit PPMS

In verschiedenen histopathologischen  Studien konnten B-Zell-Infiltrate auch  in Patienten mit primär progredienter  MS  (PPMS),  gefunden  werden,  führte   Rommer  aus.  Weswegen  B-Zell-Depletoren  wie  Ocrelizumab  bei  diesen   Patienten  in  Studien  eingesetzt  wurden. Dass sich damit die Situation der betroffenen  Patienten  erheblich  verbessern  könnte,  konnte  PD  Dr.  Jörg  Kraus,  Tauernklinikum  in  Zell  am  See  aufzeigen. Als Beleg führte er die placebokontrollierte   ORATORIO-Studie  an. Bei den 732 Patienten war die Diagnose  PPMS  gemäß  der  revidierten  McDonald-Kriterien von 2005 gestellt  worden.  Das  Einschlussalter  betrug   18–55  Jahre  und  der  EDSS-Wert  sollte zwischen 3,0 und 6,5 liegen. Weiter  war  gefordert,  dass  der  Liquor  einen   erhöhten IgG-Index oder ≥  1 oligoklonale Banden und damit eine B-Zell-Reaktion zeigen sollte, führte Kraus aus.  Im  Gegensatz  zu  OPERA  I  und  II  dauerte die verblindete Behandlungsphase in der ORATORIO-Studie mindestens  120 Wochen, so lange, bis alle Patienten  eine  vorgegebene  Anzahl  an  Ereignissen mit einem bestätigten Fortschreiten  der  Behinderung  erreicht   hatten. Die  Patienten  wurden  im  Verhältnis  2:1  auf  Ocrelizumab  beziehungsweise  Placebo  randomisiert.  Bei  der  halbjährlichen  Behandlung  wurde  die  Dosis von 600  mg Ocrelizumab im Abstand von zwei Wochen als zwei gleich  große Infusionen i.  v. appliziert. Die demographischen Daten zeigen eine sehr  gute Randomisierung mit etwas mehr MR-Aktivität unter Ocrelizumab, erläu- terte Kraus.  Der  primäre  Endpunkt,  die  Anzahl   der Patienten, bei denen über mindestens  12  Wochen  eine  Behinderungsprogression  bestätigt  wurde,  nahm   unter  dem  monoklonalen  Antikörper  relativ  zu  Placebo  signifikant  um   24   %  ab  ( p  = 0,0321).  Eine  bestätigte Behinderungsprogression   nach   24    Wochen  (sekundärer  Endpunkt)  wurde  unter  Ocrelizumab  bei  25   %  weniger Patienten festgestellt ( p = 0,0365).  Die   prozentuale   Veränderung   der   25-Fuß-Gehzeit (Timed 25-Foot Walk)  von Baseline bis zu Woche 120 war um  29 %  und  damit  ebenfalls  signifikant   geringer als unter Placebo ( p = 0,404).  Innerhalb  dieser  120  Wochen  nahm   das hyperintense T2-Läsionsvolumen um  3,4   %  ab,  während  unter  Placebo   ein  Anstieg  des  Volumens  der  T2-Läsionen  um  7,4   %  verzeichnet  wurde   ( p  <   0,0001).  Nicht  zuletzt  verringerte  Ocrelizumab  über  den  Beobachtungszeitraum  von  120  Wochen  die  Geschwindigkeit,  mit  der  die  Patienten  an  Hirnvolumen  verloren,  signifikant  um  17,5   %  gegenüber  Placebo   ( p  = 0,0206).

Unerwünschte   Ereignisse   unter   Ocrelizumab  unterschieden  sich  in  der Häufigkeit nur wenig von Placebo.  Wichtigste  Nebenwirkung  unter  dem   monoklonalen  Antikörper  waren  infusionsbedingte Reaktionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich schwerwiegender  Infektionen,  ereigneten  sich  vergleichbar  oft  wie  unter   Placebo.  Auch  in  dieser  Studie  wurde  unter   Ocrelizumab bei allerdings doppelt so  vielen  Patienten  als  Placebo  eine  erhöhte Rate an Malignomen von 11 gegen 2 (2,3  % versus 0,8  %) beobachtet, wobei  die  Häufigkeit  von  bösartigen   Neubildungen   in   beiden   Gruppen    noch  innerhalb  der  zu  erwartenden   statistischen  Bandbreite  der  Normalbevölkerung  lag.  Unter  Ocrelizumab  handelte  es  sich  um  ein  Adenokarzinom  des  Endometriums,  ein  anaplastisches Lymphom, ein Histozytom, ein  metastasiertes Pankreaskrebs, drei Basalzellkarzinome  und  vier  Mammakarzinome.  Unter  Placebo  ereigneten   sich  ein  Zervix-Adenokarzinom  in  situ  sowie ein Basalzellkarzinom.  Abschließend  kam  Kraus  noch  auf  neueste Daten vom ACTRIMS zu sprechen.  Dort  wurde  eine  Subgruppen analyse von Wolinski J et al. präsentiert.  Danach  besteht  eine  vergleichbare   Wirksamkeit  bei  Patienten  mit  PPMS  unabhängig  davon,  ob  sich  im  MRT   Gd-anreichernde  Läsionen  finden  lassen oder nicht.

Quelle:  Satellitensymposium der Roche Austria  GmbH anlässlich der  13. Jahrestagung der  Österreichischen Gesellschaft für Neurologie am 16. März 2016  in Innsbruck/Martin  Bischoff

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