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Neurologie 4. September 2015

Autopsie klärt Alzheimerrätsel

Viele Alzheimerkranke haben kein verklumptes Amyloid im Hirn. Daher wirken manche Arzneien nicht.

Etwa ein Viertel der Alzheimerkranken lagert kaum Amyloidprotein im Gehirn ab, das zeigen neue Studien. Ob diese Patienten an der Alzheimer-Demenz erkrankt sind oder nicht, ist eine Frage der Definition.

Hat ein Viertel der Alzheimerpatienten gar keinen Morbus Alzheimer? Diese Frage ist nicht leicht zu beantworten, sie hängt letztlich davon ab, ob man Alzheimer klinisch oder pathologisch definiert. Zwischen beiden Definitionen klafft offenkundig eine große Lücke: Bei einem erheblichen Teil der Patienten mit einer klinischen Alzheimerdiagnose fehlen pathologische Marker wie Amyloidplaques oder Taufibrillen, was sich in der Vergangenheit nur per Autopsie feststellen ließ und seit Neuestem auch per PET in vivo überprüft werden kann. Liegt aber keine Amyloidpathologie vor, so können auch die vielen Medikamente nicht wirken, die derzeit gegen Beta-Amyloid entwickelt werden. Vielleicht lässt sich damit das Scheitern so vieler Studien mit Anti-Amyloid-Antikörpern etwas besser verstehen.

35 Prozent hatten keine primäre Alzheimerdemenz

Dass der Anteil von Alzheimerpatienten ohne Amyloidpathologie recht hoch ist, belegt nun eine neue Autopsiestudie. Forscher um Dr. Sarah Monsell von der Universität in Seattle haben sich die Gehirne von 200 Demenzpatienten nach deren Tod genauer angeschaut. Sie schlossen dabei nur solche in ihre Untersuchung ein, bei denen die Ärzte vor dem Tod eine leichte bis moderate Alzheimerdemenz festgestellt hatten – der Wert beim letzten Mini-Mental-Status-Test (MMST) musste zwischen 16 und 24 Punkten liegen.

Die Patienten hatten im Mittel ein Alter von 85 Jahren erreicht, im Schnitt war die letzte Evaluierung mit dem MMST acht Monate vor dem Tod erfolgt, die Hälfte trug ein Apo-E4-Allel. Bei allen Patienten war vor dem Tod eine mögliche oder wahrscheinliche Alzheimerdemenz nach den aktualisierten Kriterien aus dem Jahr 2011 erkannt worden. Für eine wahrscheinliche Alzheimerdemenz ist bekanntlich ein Biomarkerbefund zusätzlich zu den kognitiven Symptomen erforderlich, also etwa der Nachweis einer Hirnatrophie in der Bildgebung oder ein auffälliger Liquor.

Trotzdem ließ sich bei 70 der untersuchten Patienten (das sind 35 Prozent) post mortem keine primäre Alzheimerdemenz nachweisen. Sieben dieser Patienten hatten einen normalen Hirnbefund, bei elf waren die neuropathologischen Veränderungen nicht ausreichend, und bei 52 der Verstorbenen (26 Prozent aller Untersuchten) stellten die Pathologen primär andere neurodegenerative Erkrankungen fest, vorwiegend eine vaskuläre Demenz, eine Lewy-Körperchen-Demenz, eine Hippocampussklerose, eine frontotemporale Demenz oder eine nicht näher bestimmte primäre Tauopathie.

Insgesamt fanden die Forscher bei einem Viertel aller untersuchten Patienten nach den CERAD-Kriterien keine übermäßige Zahl von Amyloidplaques. Wurden nur die 100 Patienten ohne Apo-E4-Allel betrachtet, so hatten 37 Prozent davon nicht genug Amyloidklumpen im Gehirn, um für die Pathologen als alzheimerkrank zu gelten, bei den Patienten mit Apo E4 waren es hingegen nur 13 Prozent. Die klinische Symptomatik plus Apo E4 deuten also immerhin sehr stark auf eine Alzheimerdemenz.

Tauproteine auch bei Gesunden

Die Forscher um Monsell fanden zudem, dass Patienten mit geringer Amyloidlast auch seltener große Mengen an Alzheimerfibrillen aus Tauprotein aufwiesen. Dies war sowohl bei Patienten mit als auch ohne Apo E4 zu beobachten. Der Anteil der Patienten mit Braak-Stadien III–VI betrug hier 45 Prozent, bei Demenzkranken mit hoher Amyloidlast lag er hingegen bei 95 Prozent. Viel Amyloid geht danach fast immer auch mit viel verklumptem Tauprotein einher, nicht aber umgekehrt.

Die Gruppe um Monsell untersuchte nun auch 155 Gehirne von älteren Personen, die ohne kognitive Auffälligkeiten gestorben waren. Von diesen zeigten zwei Drittel keine übermäßige Zahl von Amyloidplaques. Dennoch fanden die Wissenschaftler auch bei 35 Prozent dieser Gehirne eine deutliche Belastung mit Taufibrillen (Braak III–VI). Sie gehen davon aus, dass eine gewisse Tau-Verklumpung altersbedingt normal ist und nicht zwangsläufig zur Demenz führt. Das Gleiche ließe sich allerdings auch für die Amyloidplaques sagen, schließlich zeigte ein Drittel der kognitiv Gesunden eine hohe Amyloidbelastung. Solche Untersuchungen zeigen also einmal mehr, wie sinnvoll es ist, von einer definitiven Alzheimerdiagnose nur dann auszugehen, wenn neben einer klinischen Demenz auch Amyloidplaques und zugleich Taufibrillen im Übermaß vorhanden sind.

Die Studie von Monsell und Mitarbeitern liegt zudem in einer Linie mit einer Post-mortem-Analyse von Forschern aus Hawaii und einer PET-Analyse in zwei Therapiestudien mit dem Antikörper Bapineuzumab: Auch hier fehlte bei einem Viertel bis einem Drittel der Patienten mit klinischer Alzheimerdiagnose die Amyloidpathologie.

 

Originalpublikation:

S. Monsell et al.;

Characterizing Apolipoprotein E ε4 Carriers and Noncarriers With the Clinical Diagnosis of Mild to Moderate Alzheimer Dementia and Minimalβ-Amyloid Peptide Plaques.

JAMA Neurol 2015; epub 24.8.2015,

DOI 10.1001/jamaneurol.2015.1721

springermedizin.de, Ärzte Woche 37/2015

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