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Neurologie 12. April 2006

Die Pathologie der progressiven MS

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch verlaufende Erkrankung des Zentralnervensystems, der entzündliche und demyelinisierende Pathomechanismen zugrunde liegen. Klinisch zeigt die MS im Verlauf eine große Variabilität. Zumeist ist der Beginn von der rezivierend-remittierenden Form geprägt, um in späteren Stadien in die sekundäre Progression überzugehen. Nur ein geringer Teil der PatientInnen erkrankt an der primär progressiven Variante.

"Krankheitsprogression bedeutet eine Zunahme von irreversiblen, neurologischen Ausfällen, unabhängig von akuten Phasen", erklärt Prof. Dr. Hans Lassmann, Institut für Hirnforschung, Universität Wien. "Einer Untersuchung von Confavreux et altera zufolge ist die Art und der Verlauf der Progression neurologischer Defizite bei PatientInnen mit primär oder sekundär progressiver MS ähnlich und unabhängig von akuten Entzündungsphasen. Diese Untersuchungsergebnisse lassen weitere Pathomechanismen vermuten, die für die permanent neurologischen Ausfälle in dieser PatientInnengruppe auslösend sind."

Entzündung und Demyelinisierung

Entzündung, die zu einem reversiblen Leitungsblock führt, und Demyelinisierung, die eine akute Leitungsblockade oder zumindest Herabsetzung der Leitungsgeschwindigkeit bewirkt, sind als strukturelle Korrelate bekannt. "Die dramatischste Veränderung jedoch erfährt das Zentralnervensystem durch den Axonverlust in den Läsionen, der zu einer irreversiblen Leitungsstörung führt", betont der Hirnforscher.

Nun verfügt das Zentralnervensystem über eine enorme Reservekapazität, die selbst den Verlust von sogar 50 bis 60 Prozent einer Nervenbahn im Rückenmark funktionell kompensieren kann. Die axonale Zerstörung kann durch einen großen Herd erfolgen oder aber auch durch mehrere kleinere Entzündungsherde, die seriell im selben Trakt auftreten und in Summe denselben neurologischen Ausfall verursachen. 

Pathologisches Korrelat

Das pathologische Korrelat lässt sich auf drei mögliche Varianten zurückführen, die für die fortschreitenden Funktionsdefizite verantwortlich gemacht werden können:

  • in bestehenden Läsionen kommt es zu langsam fortschreitender Demyelinisierung bei ausbleibender Remyelinisierung
  • Demyelinisierte Axone zeigen zunehmende Degeneration
    n die Mitbeteiligung kortikaler Hirnareale scheint eine weitere wichtige Rolle zu spielen.

"Das Ausmaß der Remyelinisierung ist bei den Betroffenen sehr unterschiedlich, das Spektrum reicht von gänzlich ausbleibender bis zur vollständigen Remyelinisierung", weiß Lassmann. "Untersuchungen dazu zeigen aber ganz deutlich, dass in frühen Krankheitsstadien die Remyelinisierung am ausgeprägtesten ist." Gründe für die ungenügende Remyelinisierung liegen möglicherweise in der Zerstörung der Oligodendrozyten Progenitor Zellen (etwa durch Makrophagentoxine) in aktiven Läsionen, besonders bei wiederholt ablaufenden Entzündungen der selben Lokalisation. 

Eine ungenügende ProgenitorZellen-Proliferation sowie -Differenzierung stellen weitere Möglichkeiten dar. Hier können Remyelinisierungs-Inhibitor-Faktoren, mangelnde axonale Signale sowie trophische Störungen ursächlich sein. "Der Axonverlust per se ermöglicht selbstredend keine Remyelinisierung mehr." Zu den unerfreulichen Konsequenzen wiederholt auftretender Demyelinisierungen in MS Plaques gehört die akute Axonirritation mit definitiver Zerstörung bei jeder neuerlich erfolgenden Demyelinisierung. So wird die Reservekapazität überschritten, die kumulative Schädigung führt zu irreversiblen neurologischen Defiziten. In wiederholt akut entzündlich veränderten MS Plaques kommt es zusätzlich zur Erschöpfung des Pools der Oligodendrozyten Progenitor Zellen, woraus eine unzureichende Remyelinisierung resultiert. 
Und letztendlich kommt es in permanent demyelinisierten Plaques zu fortschreitenden axonalen Funktionseinbußen, unabhängig von akuten Entzündungsgeschehen.

Herdlokalisationen

Besonderes in den späten Stadien der primär und sekundär progressiven MS werden häufig kortikale Läsionen beobachtet. Diese kortikalen Plaques sind vorzugsweise perivenös und liquornahe lokalisiert und können 30 bis 40 Prozent der grauen Hirnsubstanz befallen. Das Entzündungsbild zeigt milde T-Lymphozyten- und Makrophageninfiltration, begleitet von einer ausgeprägten Mikrogliaaktivierung. Diese Spezialität der kortikalen Läsionen erklärt auch die unzureichende Darstellbarkeit solcher Plaques in der T2 gewichteten Magnetresonanzuntersuchung. Auch im Kortex kommt es zu massiver Demyelinisierung und Zerstörung der Oligodendrozyten.

Axonale und neuronale Schädigung 

Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Zerstörung der Axone und Neurone führen, korrelieren gut mit der Dichte aktivierter Makrophagen und Mikroglia sowie dem Auftreten von zytotoxischen T-Lymphozyten. "Auf molekularer Ebene konnten in MS-Läsionen Perforin, Proteasen und NO-Verbindungen nachgewiesen werden. Letztere sind in Form von NO-Radikalen an der Oligodendroglia zytotoxisch wirksam, wirken über Lipidperoxidation demyelinisierend und sind an der Reduktion der Mitochondrienfunktion sowie funktionell bedingten axonalen Leitungsblockaden beteiligt", erklärt Lassmann. "Diese Wissen würde einen therapeutischen Ansatz in Richtung Eliminierung der NO-Radikale nahe legen. Die Problematik dabei besteht in der Immunregulation und Entzündungshemmung. Für eine therapeutische Intervention auf dieser Ebene wird die Entwicklung differenzierter Hemmstoffe dieser toxisch wirksamen und zugleich immunmodulierenden Verbindungen sein."

Ungelöste Fragen sind laut Lass-mann der Beitrag der Immunreaktion zum Krankheitsfortschritt in den späten Phasen der Multiplen Sklerose, das pathologische Substrat der Gehirnatrophie in frühen Krankheitsstadien, warum die Kompensationsschwelle bereits bei Beginn der PPMS (Primär Progressive Multiple Sklerose) erreicht ist und ob es eine Hirnschädigung bei MS gibt, die unabhängig von Demyelinisierungsherden auftritt. "Mit diesen naheliegenden und höchst interessanten Fragen wird sich die MS-Forschung unmittelbar beschäftigen", so Lassmann.

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