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Neurologie 5. April 2006

Aktuelle Trends in der Parkinsontherapie

L-Dopa gehörte bisher zum Goldstandard bei der Parkinsontherapie. Um das L-Dopa-Langzeitsyndrom zu umgehen, wird nun zuvor mit Dopaminagonisten behandelt. Laut neuesten Studien wirken diese auch neuroprotektiv.

Das Parkinsonsyndrom betrifft drei Prozent der über 80-Jährigen und ein Prozent der über 60-Jährigen und ist somit die häufigste neurologische Erkrankung im fortgeschrittenen Alter. Infolge der Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, die im Normalfall auf die cholinergen Neurone im Corpus striatum dämpfend einwirken, kommt es zum extrapyramidalen Syndrom mit Überwiegen cholinerger Reaktionen.
Die Grundlage der Symptomatikbehandlung bildet der medikamentöse Ausgleich des Dopaminmangels. Die Einführung des L-Dopa war in den 60er-Jahren ein entscheidender Durchbruch in der Parkinsontherapie.
Nun scheint es zur Ablöse dieser bewährten Substanz durch Dopa-minagonisten zu kommen - sowohl Ärzte als auch Patienten sind bezüglich der optimalen Therapie verunsichert.
L-Dopa-Medikamente bewirken rasch gute Erfolge, weshalb sie immer noch als Goldstandard eingesetzt werden. Jedoch entwickeln viele der behandelten Patienten nach etlichen Jahren Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien an den Extremitäten, am Rumpf und seltener im Kopfbereich - das gefürchtete L-Dopa-Langzeitsyndrom.
Bei den schlechter verträglichen Dopaminagonisten kommen diese Nebenwirkungen zwar nicht vor, zum Leidwesen der Patienten jedoch andere, wie Halluzinationen und psychoseartige Symptome, vor allem bei der Behandlung älterer Patienten.
Die Überlegung, welche Medikamente wann eingesetzt werden sollten, erörterten führende Experten auf der ersten Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie (ÖGN) Mitte März in Innsbruck.

Neuroprotektive Wirkung von Dopaminagonisten

"Letztlich muss die beste Therapie individuell, abhängig von Alter, Allgemeinzustand, Behinderungsgrad sowie sozialer und beruflicher Situation des Patienten abgestimmt werden", so Prof. Dr. Werner Poewe, Vorstand der Universitätsklinik für Neurologie in Innsbruck und Präsident der ÖGN. "Vorteile der Dopaminagonisten sind ihre höhere Spezifität für D1- und D2-Rezeptoren, direkte DA-Rezeptorstimulation im Striatum und die längere Halbwertszeit. Hinzu kommt die fehlende kompetitive Transporthemmung auf dem Weg ins ZNS."
Poewe verweist auf die mögliche neuroprotektive Wirkung, die Wissenschaftler in In-vivo-Zellkulturen nachgewiesen haben.
Präklinische Daten von Tiermodellen lassen einen reduzierten DA-Metabolismus, Radikalfängerwirkung, antioxidative Effekte sowie eine verminderte mitochondriale Zytochrom-C-Freisetzung nach einer Behandlung mit Dopaminagonisten vermuten.
Der Einsatz modernster bildgebender Verfahren wie SPECT und PET könnte den Beweis dieser Thesen auch am Menschen liefern.
Aufsehen erregte die doppelblinde, multizentrische REAL-PET-Studie, bei der die Universitätsklinik für Neurologie in Innsbruck mitwirkte. Mithilfe der dreidimensionalen Positronen-Emissions-Tomographie (3D-PET) gelang es, Veränderungen der putaminalen 18F-Dopa-Aufnahmen in den Hirnen von 186 Parkinsonpatienten zu dokumentieren und so den Zelluntergang während des Krankheitsverlaufes zu verfolgen.
Sekundäre Studienendpunkte waren das Aufkommen von Dyskinesien, die UPDRS Motor Scores, die Bewertung des klinischen Ratings sowie unerwünschte Nebenwirkungen.
Die Erkenntnisse dieser Studie könnten richtungsweisend sein, verlangsamt sich doch bei den mit dem Dopaminagonisten Ropinirol behandelten Patienten der Untergang der Dopaminzellen im Putamen um etwa 20 Prozent im Vergleich zu den traditionell mit L-Dopa versorgten.
Begleitend wurden signifikant weniger Dyskinesien beobachtet. Sorgen machen noch die dosisabhängigen Nebenwirkungen, die jedoch mit feinem Nachdosieren gelindert werden können.

Brauchen wir L-Dopa überhaupt noch?

Aufgrund solcher Ergebnisse fragen Optimisten, ob es denn nicht höchste Zeit wäre, L-Dopa aus den Arnzeikästen zu verbannen, um stattdessen ausschließlich die neuen Dopaminagonisten einzulagern.
Doch noch gibt es offene Fragen. So sind regulatorische Effekte der Dopaminagonisten oder L-Dopa auf die Imaging-Marker nicht ausgeschlossen. Auch gab es keinen Plazebo-Arm in den bisherigen Imaging-Studien.
Was aber noch schwerer wiegt, ist der bessere klinische Status der mit L-Dopa behandelten Patienten. Auch Poewe zeigt sich skeptisch,
L-Dopa voreilig als überholt zu erklären: "L-Dopa bleibt weiterhin die schnellste und effizienteste Substanz gegen die Parkinson-Kardinalsymptome Akinese, Rigor und Tremor. Für die Praxis bedeuten die neuen Erkenntnisse, Dopaminagonisten als Initialtherapie zu verwenden und erst, wenn deren Wirkung nicht mehr ausreicht, L-Dopa so spät und sparsam wie möglich zu addieren."
Prof. Dr. Wolfgang Hermann Oertel von der Philipps-Universität Marburg schlug in dieselbe Kerbe: "Die Dopaminagonisten haben eine länger andauernde Halbwertszeit und stimulieren daher die Dopaminrezeptoren physiologischer. Daher sind zunächst die Agonisten zu bevorzugen und erst ab der siebten Lebensdekade kann L-Dopa auch bei De-novo-Patienten initial verschrieben werden."

Inhibitoren schützen vor vorzeitigem Abbau

Dr. Regina Katzenschlager von der Neurologischen Abteilung des Donauspitals in Wien nannte die Zusatzpräparate, die in der Lage sind, die Verfügbarkeit von Levodopa an seinem Wirkort im ZNS zu steigern.
Die Dopa-Dekarboxylase- (DDC-Inhibitor) beziehungsweise Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer werden verabreicht, um einem frühzeitigen Abbau in der Peripherie vorzubeugen.
Bisher wurden die ähnlich wirksamen COMT-Hemmer Entacapone und Tolcapone (EU-Zulassung wegen Lebertoxizität suspendiert) entwickelt.
Entacapone kann zu jeder Gabe von L-Dopa zugegeben werden, dadurch werden die Halbwertszeit und die Fläche unter der L-Dopa-Plasmaspiegel-Kurve um zirka 25-50 Prozent erhöht. So verstärken COMT-Hemmer sämtliche dopaminerge Effekte (leider auch die unerwünschten wie Müdigkeit, Schwindel, Orthostaseneigung und psychiatrische Komplikationen).
Ein Medikament, welches kurz vor der EU-Zulassung steht, ist die Triple-Combination von L-Dopa, dem Dekarboxylase-Hemmer Carbidopa und Entacapone. Katzenschlager sprach von einer gesicherten Indikation der COMT-Hemmer beim fortgeschrittenen Parkinson mit motorischen Fluktuationen und einer Short Duration Response auf L-Dopa. So kann der On-Zustand verlängert und die Off-Phase verkürzt werden.
Katzenschlager: "Was die frühe Anwendung der Inhibitoren betrifft, zum Beispiel zur symptomatischen Verbesserung oder der Verhinderung von motorischen Spätkomplikationen, warten wir noch auf eindeutige Daten. Hoffnung besteht auf eine Verzögerung der Spätkomplikationen aufgrund der kontinuierlichen Stimulation der Dopaminrezeptoren, die bei Tierversuchen schon Wirkung zeigten."

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