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Neurologie 17. April 2009

Update Muskelerkrankungen

Grundsätzliches und Neues zur spinalen Muskelatrophie (SMA) und zur amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

Die spinalen Muskelatrophien stellen eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch die Degeneration motorischer Vorderhornzellen des Rückenmarks und teilweise auch der motorischen Hirnnervenkerne verursacht werden. Sie manifestieren sich in unterschiedlichsten Lebensaltern mit sehr unterschiedlichen Krankheitsverläufen. Es gibt sowohl erbliche als auch sporadische Formen. Die klinischen Kardinalsymptome sind eine progressive Muskelschwäche und Atrophien bei intakter Sensibilität. Die proximale SMA des Kindes- und Jugendalters folgt in der Mehrzahl einem autosomal rezessiven Erbgang, während der dominante Erbgang ausgesprochen selten ist. Ausgehend von einer Inzidenz von 1:10.000 lässt sich die Heterozygotenfrequenz auf etwa 1:50 errechnen.

Klassifikation der spinalen Muskelatrophien (SMA)

Eine verbindliche Klassifikation existiert bislang nicht, eine mögliche, klinisch orientierte Einteilung, präsentiert Tabelle 1.

Molekulargenetik und Pathogenese

Für die autosomal-rezessive proximale SMA des Kindesalters wurde 1995 das „survival motor neuron“ (SMN) Gen identifiziert, das auf jedem Chromosom 5 in zwei funktionellen Kopien (SMN1und SMN2) vorliegt. Von SMN1 wird nur vollständige mRNA transkribiert, während SMN2 überwiegend zur Bildung verkürzter und instabiler Transkripte führt, die funktionell das Volllänge-SMN-Protein nicht ersetzen und damit den Verlust von SMN1 bei der SMA nicht kompensieren können. Zuletzt konnte eine signifikante Korrelation der SMN2-Kopien mit dem Schweregrad der Erkrankung gezeigt werden. Proteine, die an einer Hochregulation des SMN-Proteins beteiligt sind, konnten ebenso identifiziert werden, wie ein neuer Mechanismus der SMN2-Genregulation, der in einigen Fällen bedingt durch die DNA-Methylierung des sogenannten SMN2-Promotors den SMA-Schweregrad mildert.

Klinisch unauffällige weibliche Personen mit homozygoten Deletionen des SMN1-Gens führten zur Entdeckung modifizierender Gene, wie des Plastin 3. Funktionen des SMN-Proteins in der Wachstumssteuerung von Axonen und im axonalen Transport könnten die selektive Schädigung bei der SMA erklären. Neue Ergebnisse deuten aber darauf hin, dass erste Veränderungen auch an der Synapse nachweisbar sind.

Diagnostik

Die Diagnostik setzt sich aus Klinik, Labor, Elektrophysiologie, Genetik und eventuell Muskelbiopsie zusammen (Tab. 2).

Therapie

Bislang existiert keine therapeutische Möglichkeit, die Erkrankung zum Stillstand zu bringen oder gar SMA zu heilen. Neben der wichtigen symptomatischen Therapie, die sich aus Physiotherapie und orthopädischer, pulmologischer, gastroenterologischer und sozialer Betreuung zusammensetzt, gibt es einige medikamentöse Therapieansätze. Vor allem Histon deacetylase-Inhibitoren, insbesondere Valproat, werden in der Praxis routinemäßig eingesetzt. Studien untersuchen auch die Wirkung von Albuterol, Clenbuterol, Hydroxyurea und TRO19622. Eine Wirkung von Kreatin und Carnitin konnte bislang nicht nachgewiesen werden.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Die ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung mit rasch progredienter Degeneration des 1. und 2. Motoneurons. Der Prozess führt klinisch zu einer fokal beginnenden amyotrophen Parese, spastischen Tonuserhöhung und positiven Pyramidenbahnzeichen, die generalisieren und nach durchschnittlich drei bis fünf Jahren zu einer Ateminsuffizienz führen.

Die ALS stellt kein einheitliches Krankheitsbild dar, sondern tritt in verschiedenen Formen auf. Eine exakte Zuordnung ist wesentlich, da dies für den Verlauf und die Prognose ausschlaggebend ist. Patienten mit vorwiegenden Zeichen des ersten Motoneurons haben eine bessere Prognose zu erwarten, Patienten mit einem bulbären Beginn der ALS eine schlechtere. Die Prävalenz bewegt sich zwischen 3 und 8/100000, die Inzidenz in etwa bei 2/100000. Das Haupterkrankungsalter liegt zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (etwa 1,5:1).

Klassifikation

In seltenen Fällen bleibt die Entwicklung zur klassischen ALS aus, wobei nicht vollständig geklärt ist, ob die angeführten Verlaufsformen eigene Krankheitsbilder darstellen und nicht Unterformen der klassischen ALS sind (Tab. 3).

Familiäre ALS

Weniger als 5 % der ALS-Patienten haben Hinweise auf eine erbliche, meist autosomal dominante Form der ALS (FALS). Etwa 10 % der Patienten mit FALS, das heißt, weniger als 0,5 % aller ALS-Patienten tragen genetische Veränderungen im Gen der Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD1) am langen Arm von Chromosom 21. Mittlerweile konnten noch weitere Genorte identifiziert werden.

Der diagnostische Prozess soll eine klinisch-neurologische Untersuchung, klinisch-neuropsychologische Befunderhebung, Elektromyographie und -neurographie mit Leitungsblockdiagnostik, MRT-Bildgebung, Vitalkapazität, eventuell Blutgasanalyse, BMI sowie eine umfassende Basislabordiagnostik beinhalten. Bei Verdacht auf eine FALS wird noch eine genetische Untersuchung angeschlossen.

Pathogenetisch verantwortlich sein dürfte eine Störung des Glutamat-Rezeptoraufbaus oder eine überhöhte Konzentration von Glutamat. Eine Störung des Zytoskeletts manifestiert sich als eine Störung des axonalen Transportes. VEGF (vascular endothelial growth factor) ist ein Wachstumsfaktor, der möglicherweise bei einem Teil der ALS-Patienten vermindert vorliegt und zur Degeneration motorischer Nervenzellen beiträgt.

Bei etwa 90 % der ALS Patienten können mit neuropsychologischer Methodik subtile Defizite der Frontalhirnfunktion nachgewiesen werden. Diese Defizite sind jedoch im Lauf der Erkrankung nicht oder kaum progredient. Bei 5–10 % der Patienten finden sich dagegen eindeutige Zeichen der frontalen Demenz mit Mutationen im TDP 43-Gen.

Therapie der ALS

Bislang steht keine kurative Therapie zur Verfügung. Das therapeutische Konzept beinhaltet einerseits die Etablierung einer neuroprotektiven Therapie (mit Riluzol, weitere Substanzen werden derzeit getestet: Pioglitazone, Talampanel, KNS-760704, TRO19622), andererseits erlangen die symptomatische Therapie von Crampi, Sialorrhoe, Spastik, Schluck- und Sprechstörungen, die Hilfsmittelversorgung und eine Entscheidung über die Unterstützung der Atemfunktionen eine große Bedeutung.

Wie auch bei der SMA, erscheint auch bei der ALS eine enge Kooperation zwischen Patient, nach Möglichkeit auch der Angehörigen und dem betreuenden Neurologen sowie Sozialarbeiter, eventuell auch begleitendem Psychotherapeuten und sehr wesentlich Physiotherapeuten für eine optimale Betreuung unerlässlich.

Tab. 1: Klinisch orientierte Einteilung der spinalen Muskelatrophien    
1. Proximale SMA (80–90 %)2. Sonderformen der infantilen SMA3. Distale SMA4. Skapulo-plus-Formen5. Bulbärparalyse6. Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy (x-chromosomale SMA)7. Sonderformen
Autosomal rezessive SMA SMA mit respiratorischer Insuffizienz (diaphragmale SMA) SMA vom Peronealtyp Skapulohumeraler Typ Vulpian-Bernhard Adulte Bulbärpara-lyse    
infantile SMA (SMA I-III) SMA mit ponto-zerebellärer Hypoplasie SMA Typ Aran-Duchenne Fazioskapulo-humeraler Typ Progressive Bulbärparalyse Typ Fazio-Londe    
adulte SMA (SMA IV) SMA mit Arthrogry-posis Distale gutartige juvenile SMA Typ Hirayama Skapuloperonealer Typ Vialetto-van-Laere-Syndrom    
Autosomal dominante SMA (juvenile und adulte Formen) SMA mit Myoklonus-epilepsie Distale SMA mit Ragged-red-Fasern        
Tab. 2: Diagnostische Kriterien der proximalen SMA entsprechend dem Internationalen SMA-Konsortium
EinschlusskriterienAusschlusskriterien
Symmetrische Muskelschwäche, proximal betont, beinbetont ZNS-Beteiligung
Beteiligung von Rumpf- und Interkostalmuskulatur Augenmuskelbeteiligung
Faszikulationen Beteiligung anderer Organe
Denervierung im EMG CK-Erhöhung ≥ 10fach der Norm
Neurogene Veränderungen in Biopsie Motorische NLG ≤ 70 % der Norm
Tab. 3: Klassifikationen der ALS
Klinische KlassifikationPathogenetische Klassifikation
1. klassische ALS (am häufigsten) 1. sporadische ALS
2. progressive Bulbärparalyse 2. familiäre ALS (meist autosomal-dominant vererbt)
3. primäre Lateralsklerose 3. ALS-plus-Syndrome
4. progressive Muskelatrophie 4. ALS mit Laborauffälligkeiten unbestimmter Signifikanz
5. ALS-plus: ALS mit Symptomen, die über das pyramidal-motorische System hinausgehen 5. ALS-imitierende Erkrankungen
Zum Autor
OA Dr. Marcus Erdler
2. Neurologische Abteilung
Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel
Neurologisches Zentrum Rosenhügel
Riedelgasse 5
1130 Wien
Fax: ++43/1/88000-384
E-Mail:

Marcus Erdler, 2. Neurologische Abteilung, Neurologisches Zentrum Rosenhügel, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 2/2009

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