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Neurologie 16. April 2009

Genvariante als Risikofaktor für Fieberkrämpfe

Möglicherweise könnte das nachteilige Allel des SCN1A-Gens auch ein Marker für Menschen sein, die im Erwachsenenalter ein erhöhtes Epilepsierisiko entwickeln.

Fieberkrämpfe sind die häufigsten Krampfereignisse in der Kindheit. Einem Team unter der Leitung von Prof. Dr. Fritz Zimprich von der Universitätsklinik für Neurologie an der Medizinischen Universität Wien ist es nun im Rahmen einer Studie gelungen, einen sehr relevanten Risikofaktor für die Entstehung von Fieberkrämpfen zu identifizieren. Dieser könne bis zu 50 Prozent des Gesamtrisikos in der Bevölkerung erklären, so die in der Fachzeitschrift Neurology 1 publizierte Studie.

Eines von 25 Kindern erleidet bis zum sechsten Lebensjahr im Rahmen eines fieberhaften Infektes einen oder mehrere Krampfanfälle, die zwar zumeist keine langfristigen Schäden bringen, von den Angehörigen aber durchwegs als lebensbedrohliches Ereignis erlebt werden.

Obwohl bereits seit längerem bekannt ist, dass genetische Faktoren dabei eine große Rolle spielen, ist es bislang nur in ganz wenigen Einzelfällen gelungen, spezifische Genmutationen nachzuweisen.

Bei dem identifizierten Risikofaktor handelt es sich um ein in der Bevölkerung häufig vorkommendes Allel eines neuronalen Gens. Dieses Gen mit der Bezeichnung SCN1A kodiert für einen wichtigen Natriumkanal des Gehirns und war Epilepsieforschern schon bisher gut bekannt, da Mutationen des Gens zu seltenen erblichen Epilepsie-Syndromen führen können.

Die Ergebnisse deuten auch auf die Wichtigkeit des Natriumkanals für die Physiologie des kindlichen Gehirns hin und sollten Anlass für nähere Untersuchungen sein, insbesondere zur Erforschung des Zusammenhangs zwischen neuronaler Erregbarkeit und Lernfähigkeit.

Nachteilige Variante vorteilhaft?

So stellt sich unter anderem die Frage, warum eine scheinbar nachteilige Genvariante mit so großer Häufigkeit in der Bevölkerung auftritt. Möglicherweise ergeben sich für manche Individuen mit herabgesetzter Krampfschwelle auch Vorteile. Dafür könnten Berichte sprechen, die zeigen, dass Kinder mit Fieberkrampfneigung bessere Gedächtnisleistungen und eine höhere Lernfähigkeit zeigen als ihre Altersgenossen.

„Möglicherweise könnte das nachteilige Allel des SCN1A-Gens auch ein Marker für Menschen sein, die im Erwachsenenalter ein erhöhtes Epilepsierisiko entwickeln. Das untersuchen wir nun. Wenn sich diese Vermutung erhärtet, könnten wir Risikogruppen durch frühzeitige Behandlung effizienter helfen“, erklärt Zimprich.

Alternatives Spleißen

Wichtige Epilepsie-Medikamente entfalten ihre Wirkung über die Bindung an den SCN1A-kodierten Natriumkanal. Dieser Ionenkanal kann durch einen Prozess, der sich alternatives Spleißen nennt, in zwei leicht unterschiedlichen Varianten vorliegen. Entweder als „neonatale“ oder als „adulte“ Form. Normalerweise werden von Nervenzellen beide Varianten des Kanals gleichzeitig produziert, aber während der frühen Entwicklung und nach epileptischen Anfällen wird vermehrt die „neonatale“ Kanalvariante gebildet.

Prof. Dr. Fritz Zimprich, korrespondierender Autor der Studie, erklärt zur möglichen Bedeutung der beiden Kanalvarianten: „Die vermehrte Bildung von neonatalen Kanälen nach epileptischen Anfällen lässt vermuten, dass diese im Vergleich zur adulten Kanalform weniger erregbar sind und damit vielleicht vor Anfällen schützen könnten.“ Nun kann an einer für den Spleißprozess wichtigen Stelle im Basencode des Gens entweder das Nukleotid G oder A vorliegen, wobei beide Allele mit gleicher Häufigkeit vorkommen. Individuen, die zwei A-Allele besitzen, sind nicht in der Lage, die neonatale Form des Natriumkanals zu produzieren. Mit anderen Worten entscheidet also die Änderung einer einzigen Base im genetischen Code darüber, welche Natriumkanalvariante von der Zelle produziert wird, und damit vermutlich auch darüber, wie erregbar die Zelle sein wird.

Die Autoren der Studie konnten nun zeigen, dass A-Allele bei Patienten mit Fieberkrämpfen deutlich häufiger vorkommen als bei gesunden Kontrollen oder in Epilepsie-Patienten ohne Fieberkrämpfe (65 Prozent versus 50 Prozent). Dazu wurden 234 Patienten mit Fieberkrämpfen aus ganz Österreich, deren Eltern und über 1.000 Kontrollen untersucht. Die signifikant höhere Frequenz der A-Allele bei Fieberkrämpfen konnte in insgesamt drei unabhängigen Patientengruppen nachgewiesen werden, unter anderem auch in einer intrafamiliären Assoziationsuntersuchung, die als besonders verlässlich gegen etwaige statistische Irrtümer gilt.

Dreifaches Risiko durch Allele

Nach den Daten der Studie würden Personen mit zwei A-Allelen einem etwa dreifach höheren Risiko für Fieberkrämpfe ausgesetzt sein. Bedingt durch die hohe Frequenz der A-Allele, lässt sich durch diese Genvariante (hochgerechnet auf die gesamte Bevölkerung) 50 Prozent des Risikos für Fieberkrämpfe erklären. „Dieser hohe Wert lässt aber noch durchaus Raum für andere Risiko-Gene, da diese einen überlappenden Einfluss ausüben können“, erklärt Zimprich.

1 Schlachter K, Gruber-Sedlmayr U, Stogmann E, Lausecker M, Hotzy C, Balzar J, Schuh E, Baumgartner C, Mueller JC, Illig T, Wichmann HE, Lichtner P, Meitinger T, Strom TM, Zimprich A, Zimprich F: A splice site variant in the sodium channel gene SCN1A confers risk of febrile seizures. Neurology. 2009; 72(11): 974–8.

 

Quelle: Aussendung der Medizinischen Universität Wien

MedUni Wien/PH, Ärzte Woche 16/2009

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