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Heilsame Kälte: Die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls bei Versuchstieren zeigt etwa, dass induzierte therapeutische Hypothermie umso effektiver wirkt, je früher sie eingesetzt wird.
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PD Dr. Rainer Kollmar Leitender Oberarzt an der Neurologischen Universitätsklinik Erlangen, Deutschland

 
Neurologie 5. Juli 2011

Therapeutische Hypothermie

Neuroprotektion nach akuter Hirnschädigung.

Die induzierte therapeutische Hypothermie (TH) stellt die bisher einzige bewiesen neuroprotektive Strategie bei akuter Hirnschädigung dar. TH ist dabei effektiv bei Herz-Kreislauf-Stillstand und perinataler Asphyxie, die Datenlage ist noch unklar bei allen anderen beschriebenen Indikationen. Neuere klinische Studien versuchen die Ergebnisse aus Tierversuchen und früheren klinischen Untersuchungen in Therapiestrategien einzubeziehen, so dass wir möglicherweise mit einer weiter erfolgreichen Translation TH von „bench-to-beside“ rechnen können.

 

Ein wesentliches therapeutisches Ziel nach akuter Hirnschädigung ist der Schutz potenziell geschädigten Hirngewebes vor einer weiteren, sekundären Schädigung. Dieses Konzept wird kurz als „Neuroprotektion“ bezeichnet. Im Reagenzglas und im Tierversuch konnten Forscher für eine Vielzahl von Methoden und pharmakologischen Substanzen neuroprotektive Eigenschaften nachweisen. Leider konnten diese verheißungsvollen Ergebnisse bisher nicht erfolgreich auf Patienten übertragen werden.

Mögliche Ursachen für das Scheitern des translationalen Ansatzes sind vielfältig. So greifen die meisten der untersuchten Substanzen in nur einen oder wenige pathophysiologische Abläufe nach Hirnschädigung ein. Andere schädigende Mechanismen werden so möglicherweise gar nicht erfasst oder laufen sogar noch schneller und intensiver ab.

Induzierte therapeutische Hypothermie

Die meisten tierexperimentellen Untersuchungen finden an gesunden, jungen Tieren statt, die bezüglich Morbidität, Komedikation, genetische Belastung, Risikofaktoren und Verträglichkeit der getesteten Substanzen dem Patienten nur wenig ähneln. Somit wäre es durchaus denkbar, dass Neuroprotektion an sich einen Artefakt der experimentellen Forschung darstellt. Dies gilt allerdings nicht für die so genannte induzierte therapeutische Hypothermie (TH), unter der man die beabsichtigte Herabsetzung der Körpertemperatur versteht. TH wird willkürlich in verschiedene Grad eingeteilt. Für die Behandlung der akuten Hirnschädigung verstehen wir unter TH eine so genannte milde oder moderate TH von 36-32°C Körpertemperatur.

TH ist aus mehreren Gründen besonders Erfolg versprechend nach akuter Hirnschädigung. Als physikalische neuroprotektive Methode wirkt TH im Tiermodell multimodal und synergistisch auf nahezu alle pathophysiologischen Abläufe nach Hirnschädigung. Im Vergleich zu anderen Methoden besitzt TH den robustesten neuroprotektiven Effekt. Klinisch zeigt sich ein enger Zusammenhang zwischen Körpertemperatur und neurologischem Outcome. So haben Patienten, die nach akuter Hirnschädigung Fieber entwickeln, je nach Ausprägung des Fiebers eine höhere Morbidität und Letalität. Dies gilt insbesondere für ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle sowie Subarachnodialblutungen (SAB).

Darüber hinaus konnte nach Herz-Kreislauf-Stillstand sowie perinataler Asphyxie gezeigt werden, dass TH die Prognose deutlich verbessert. Somit ist aus unserer Sicht der prinzipielle Beweis geliefert, dass TH eine klinisch wirksame neuroprotektive Methode darstellt.

Vom Labor in die Klinik

Bisher konnte in klinischen Studien allerdings noch nicht nachgewiesen werden, dass TH auch beim ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, der SAB oder Schädel-Hirn-Trauma (SHT) wirksam ist. Für diese Indikationen ist also der erfolgreiche Transfer vom Labor in die Klinik, im Jargon als „from-bench-to-bedside“ bezeichnet, noch nicht gelungen. Die Ursache dafür ist vielfältig. Zum einen handelt es sich natürlich um verschiedene Erkrankungen mit unterschiedlicher Pathophysiologie und Dynamik. Während das Ziel TH für intrazerebrale Blutungen im Wesentlichen das peri-hämorrhagische Ödem darstellt, geht es bei der Behandlung der SAB vor allem um Prävention und Behandlung von Vasospasmen und zerebraler Ischämie.

Ergebnisse tierexperimenteller Studien

Für zukünftige Untersuchungen ist es wichtig, Ergebnisse tierexperimenteller Studien mit einzubeziehen. So zeigen sich beispielsweise für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls beim Versuchstier folgende Wirkprinzipien: TH wirkt umso effektiver, je früher sie eingesetzt wird. So haben Tiere einen kleineren Schlaganfall, bei denen schon während des Gefäßverschlusses, oder besser noch vorher, TH induziert wurde.

Eine längere Behandlung ist im Allgemeinen einer kurz dauernden überlegen. Das gilt für klassische neuroprotektive Effekte, insbesondere aber auch für die Behandlung eines globalen oder peri-läsionellen Ödems. TH ist wirksamer, wenn sie bei einer transienten Ischämie eingesetzt wird. Bei einer permanenten Ischämie, also ohne Reperfusion, nimmt die Wirksamkeit ab.

Des Weiteren ist TH kombinierbar mit Thrombolytika. Die lytische Aktivität nimmt dabei bei milden TH nur um wenige Prozent ab. Übertragen auf Schlaganfallpatienten bedeutet das, dass TH wahrscheinlich am besten wirkt, wenn sie bereits vor einer rekanalisierenden Therapie, beispielsweise mit rt-PA, eingesetzt wird.

Bezüglich der Dosis der TH lassen sich aus dem Tiermodell keine sicheren Aussagen ableiten. So beschreiben einige Studien einen linearen Dosis-Wirkungseffekt. Andere Studien kommen zu dem Schluss, dass TH mit einer mehr U-förmigen Dosis-Wirkungskurve wirkt. So zeigt sich in eigenen Untersuchungen, dass 33 und 34°C etwa 32°C überlegen sind.

Translation der Ergebnisse

Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall zeigen bisher erhältliche Daten lediglich, dass TH sicher und machbar ist. Aufgrund der kleinen Fallzahlen lassen sich keine Aussagen über eine eventuelle Effektivität treffen. Zurzeit wird in den USA und Europa eine große klinische Studie durchgeführt, bei der 1.500 Patienten zur Standardbehandlung mit Thrombolyse oder Thrombolyse in Kombination mit therapeutischer Hypothermie von 33°C Zieltemperatur über 24 Stunden behandelt werden.

In Analogie dazu werden wir ab 2012 in Europa die so genannte Eurohyp-1 Studie durchführen, die ebenfalls 1.500 Patienten behandeln wird. Die Zieltemperatur wird hierbei allerdings individuell entsprechend der Tolerabilität der Patienten zwischen 34 und 35°C über 24 Stunde titriert. In beiden Studien wird analog zum Tiermodell TH möglichst schnell induziert mit Infusion kalter Kochsalzlösungen.

Die Aufrechterhaltung findet dann je nach Studiendesign mit Oberflächenkühlung oder endovaskulärer Kühlung statt. Beim hämorrhagischen Schlaganfall konnte unsere Gruppe in einer Pilotstudie erstmals zeigen, dass Patienten mit sehr großen intrazerebralen Blutungen, die analgosediert über zehn Tage mit TH von 35°C behandelt werden, zu nahezu 100 Prozent überleben. TH verhinderte dabei das Entstehen des potenziell lebensbedrohlichen peri-hämorrhagischen Ödems.

Zurzeit führen wir eine deutsch-österreichische Studie zum gleichen Thema durch, die zeigen wird, ob die Patienten auch im multizentrischen Design von dieser Therapie profitieren (Cooling in Intracerebral Hemorrhage/CINCH). Wie sieht die Datenlage bei schwerem Schädel-Hirn-Trauma aus? Möglicherweise profitieren Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma von TH, wenn sie a) früh induziert wird, b) über einen Zeitraum von mehr als 48 Stunden appliziert wird und c) adaptiert an die Entwicklung des intrazerebralen Drucks gesteuert wird. Die Eurotherm-Studie wird entsprechend dieses Studiendesigns umgesetzt.

 

Prof. Dr. Stefan Schwab ist Direktor der Neurologischen Klinik am deutschen Universitätsklinikum Erlangen.

Von R. Kollmar und S. Schwab, Ärzte Woche 27/28/2011

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