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Neurologie 27. Juni 2011

Entzündliche Neurodegeneration bei MS – gibt es Therapien?

Die Multiple Sklerose gilt seit über hundert Jahren als Prototyp einer entzündlich-demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems. Nun wurde in den vergangenen Jahren deutlich, dass auch neurodegenerative Prozesse eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen.

Histopathologische und bildgebende Verfahren zeigen frühzeitig im Krankheitsverlauf eine signifikante Schädigung von neuronalen Strukturen in Form von Pathologie der Axone und Verlust oder Neuronenschädigung. Zudem kommt es im Krankheitsverlauf zur Zunahme der neuronalen Pathologie. Diese findet sich in histopathologischen Untersuchungen nicht nur in den typischen Entmarkungsherden, sondern auch in morphologisch normal aussehender weißer und grauer Substanz möglicherweise unabhängig von entzündlicher Demyelinisierung.

 

Die magnetresonanzspektroskopische Bestimmung von N-Acetyl-Aspartat, einem Marker für die neuronale Integrität, ist eine nicht-invasive Methode zur Quantifizierung der neuronalen Schädigung bei MS-Patienten mit der Kernspintomographie. Damit lässt sich bereits im Frühstadium der Erkrankung eine Reduktion von N-Acetyl-Aspartat nachweisen, deren Ausmaß im weiteren Verlauf eng mit der Behinderung der Patienten (die klinische Beeinträchtigung wird durch die Expanded Disability Status Scale [EDSS] erfasst) korreliert.

Einen weiteren Parameter für das Ausmaß des neurodegenerativen Prozesses bei MS bietet die MRT-Bestimmung des Volumens des Hirngewebes. Eine mit dieser Methode fassbare Hirngewebsatrofie lässt sich sehr früh im Krankheitsverlauf erkennen und schreitet mit zunehmender Krankheitsdauer fort. Bemerkenswerterweise korreliert die Progression der Atrophie nicht mit dem Auftreten von Schüben und allenfalls schwach mit einer entzündlichen Aktivität in der Kernspintomografie, gemessen anhand der Kontrastmittelaufnahme. Die Behinderung der MS-Patienten korreliert wesentlich enger mit der Hirngewebsatrophie und der Reduktion von N-Acetyl-Aspartat als mit der Gesamtherdlast in der T2-Wichtung und der Kontrastmittelaufnahme in der T1-Wichtung.

Beide Methoden zeigen, dass das Ausmaß der neuronalen Schädigung von entscheidender Bedeutung für die Entstehung eines permanenten neurologischen Defizits ist. Die Mechanismen der neuronalen Schädigung sind bislang allerdings nicht genau bekannt. Ursächlich diskutiert wird eine Aktivierung der Lymphozyten, hier der T-Zellen, und der Antigen-präsentierenden Zellen (Makrophagen, Mikroglia und dendritische Zellen) des Zentralnervensystems (ZNS), welche zu einer lokalen Ausschüttung von Entzündungsmediatoren (Zytokine) sowie zytotoxischen Molekülen (Granzyme, Todesliganden, freie Radikale) führt. Zudem wurden Mechanismen neuronaler Schädigung durch direkten Zellkontakt mit T-Zellen beschrieben. Im Rahmen dieser Entzündungsreaktionen werden die Kennzeichen der entzündlichen Neurodegeneration, die axonale Transsektion (Abbildung 1a) und die primäre neuronale Schädigung (Abbildung 1b), nachweisbar. Diese sind nicht ausschließlich Folge von entzündlicher Entmarkung (Demyelinisierung, Abbildung 1c), sondern können nach den Befunden im Krankheitsmodell durch direkte schädliche Prozesse entstehen.

Krankheit beobachten in Echtzeit

Mit der Zwei-Photon-Mikroskopie können wir seit kurzem in Echt-Zeit Krankheiten im Gehirn beobachten – so auch in einem Tiermodell, das der menschlichen Erkrankung Multiple Sklerose ähnelt. Hier konnten wir in „live“-Aufnahmen kürzlich zeigen, dass insbesondere sogenannte Helfer-T-Zellen vom Th17-Typ direkten Zellkontakt mit Neuronen und Axonen aufnehmen (Abbildung 2). Die Interaktion von Th17-Immunzellen und den Nervenzellen ruft in deren Inneren erhöhte Kalziumspiegel hervor und kann damit zum Untergang der Nervenzellen bzw. zur Schädigung der Fortsätze führen. Dieser Prozess kann jedoch pharmakologisch durch Blockade der Exzitotoxizität mittels NMDA-Rezeptor-Antagonisten zum Teil wieder normalisiert werden und ist damit potenziell reversibel.

Die Erweiterung im Verständnis der neurodegenerativen Aspekte in der MS-Pathogenese erfordert und eröffnet neue Therapiestrategien, die spezifisch auf die Hemmung der axonalen Degeneration und den Schutz vor neuronaler Schädigung abzielen. Die Medikamente, die bereits bei der MS eingesetzt werden, und diejenigen, die sich kurz vor der Zulassung befinden, sind im Wesentlichen antientzündliche Therapien.

Durch Modulation des Immunsystems und damit Blockade entscheidender Schritte der Pathogenese lassen sich, wie wir aus Therapiestudien wissen, neben der Reduktion der aktiven Läsionen und der Schubrate auch eine Reduktion der Atrophiezunahme und Verzögerung der Behinderungsprogression durch einige Medikamente erreichen. Ob es sich bei der Verzögerung von Atrophiezunahme und Behinderungsprogression oder Verringerung von „black hole“-Bildung um einen direkten neuroprotektiven Prozess handelt, oder ob die immunmodulatorischen Medikamente Interferon-beta und Glatiramerazetat über die Blockade der Entzündungsreaktion auch Nervenzellen schützen, ist nicht vollkommen geklärt. Wir haben in eigenen Untersuchungen Hinweise auch für einen direkten Effekt.

Neuroprotektive Therapien?

Es gibt auch klinische und experimentelle Daten zur potenziellen neuroprotektiven Wirkung der neuen Therapien. Alemtuzumab, ein monoklonaler anti-CD52 Antikörper, der Lymphozyten depletiert und sich in der klinischen Prüfung befindet, hat möglicherweise sogar regenerative Fähigkeiten. In einer Phase-II-Studie bei schubförmiger MS kam es zu einer geringen Verbesserung der Behinderung. Lymphozyten von Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt wurden, produzierten mehr Wachstumsfaktoren (BDNF). Der Mechanismus ist hier jedoch noch nicht verstanden. Nachdem im Tiermodell der MS für den Na+-Kanal-Blocker Lamotrigin ein neuroprotektiver Effekt gezeigt werden konnte, ließ sich in einer Phase-II-Studie von Lamotrigin bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter MS hinsichtlich Hirngewebsatrophie kein protektiver Effekt nachweisen. Für die antiglutamaterge Substanz Riluzol wurde bei Patienten mit primär chronisch-progredienter MS eine Reduktion der Atrophie im Zervikalmark und der „black hole”-Bildung gezeigt.

Für Fingolimod, einen Shingosin-1-Phosphat-Agonisten, der in der Phase III eine verzögerte Behinderungsprogression induzierte und mittlerweile als Gilenya® in den USA zugelassen ist, wird ebenfalls eine direkte neuroprotektive Wirkung diskutiert. Weiterhin könnte BG00012, ein in der klinischen Prüfung befindliches Fumarat, eine solche Wirkkomponente entfalten.

In jedem Fall bedeutet eine Kombination aus antientzündlicher und neuroprotektiver oder sogar neuroregenerativer Therapiestrategie einen Fortschritt in der Behandlung der MS, da dieser Erkrankung neben der entzündlichen Komponente auch eine neurodegenerative Pathologie zugrunde liegt. Dementsprechend haben wir, basierend auf unseren Untersuchungen, dass es sich bei dem Polyphenol Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG) um einen Proteasominhibitor und ein Antioxidans handelt und antientzündliche sowie neuroprotektive Effekte resultieren, mit dieser Substanz eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte Multicenter-Studie zusätzlich zu bereits bestehender Glatiramerazetat-Behandlung bei schubförmig-remittierenden MS-Patienten begonnen.

 

Dr. Felix Lüssi und Prof. Dr. Frauke Zipp sind an der Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Mainz, Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Deutschland, tätig.

 

 Literatur

1 Aktas O, Smorodchenko A, Brocke S, Infante-Duarte C, Prozorovski T, Meier S, et al. Neuronal damage in autoimmune neuroinflammation mediated by the death ligand TRAIL. Neuron. 2005; 46: 421-32.

2 Aktas O, Zipp F. The brain as a target of inflammation: common pathways links inflammatory and neurodegenerative diseases. Trends in Neurosciences. 2006; 29: 518-27.

3 Inglese M, Ge Y, Filippi M, Falini A, Grossman RI, Gonen O. Indirect evidence for early widespread gray matter involvement in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroimage. 2004; 21: 1825-9.

4 Siffrin V, Vogt J, Radbruch H, Nitsch R, Zipp F. Multiple sclerosis – candidate mechanisms underlying CNS atrophy. Trends in Neurosciences. 2010; 33: 202-10.

5 Bjartmar C, Kinkel RP, Kidd G, Rudick RA, Trapp BD. Axonal loss in normal-appearing white matter in a patient with acute MS. Neurology 2001; 57: 1248-52.

6 De Stefano N, Narayanan S, Francis GS, Arnaoutelis R, Tartaglia MC, Antel JP, et al. Evidence of axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability. Archives of Neurology 2001; 58: 37-9.

7 De Stefano N, Matthews PM, Fu L, Narayanan S, Stanley J, Francis GS, et al. Axonal damage correlates with disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Results of a longitudinal magnetic resonance spectroscopy study. Brain 1998; 121: 1469-77.

8 Bjartmar C, Kidd G, Mörk S, Rudick R, Trapp BD. Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl aspartate in chronic multiple sclerosis patients. Annals of Neurology 2000; 48: 893-901.

9 Miller D, Barkhof F, Frank J, Parker G, Thompson A. Measurement of atrophy in multiple sclerosis: pathological basis, methodological aspects and clinical relevance. Brain. 2002; 125: 1676-95.

10 Rovaris M, Comi G, Rocca MA, Wolinsky JS, Filippi M. Short-term brain volume change in relapsing-remitting multiple sclerosis: effect of glatiramer acetate and implications. Brain 2001; 124: 1803-12.

11 Barkhof F. MRI in multiple sclerosis: correlation with expanded disability status scale (EDSS). Multiple Sclerosis 1999; 5: 283-286.

12 Zipp F. A new window in multiple sclerosis pathology: non-conventional quantitative magnetic resonance imaging outcomes. Journal of Neurological Sciences 2009; 287(S1): S24-9.

13 Herz J, Zipp F, Siffrin V. Neurodegeneration in autoimmune CNS inflammation. Experimental Neurology. 2010; 225: 9-17.

14 Siffrin V, Brandt AU, Radbruch H, Herz J, Boldakowa N, Leuenberger T, et al. Differential immune cell dynamics in the CNS cause CD4+ T cell compartmentalization. Brain 2009; 132: 1247-58.

15 Siffrin V, Radbruch H, Glumm R, Niesner R, Paterka M, Herz J, et al. In vivo imaging of partially reversible Th17 cell-induced neuronal dysfunction in the course of encephalomyelitis. Immunity. 2010; 33: 424-36.

16 Filippi M, Rovaris M, Rocca MA, Sormani MP, Wolinsky JS, Comi G. Glatiramer acetate reduces the proportion of new MS lesions evolving into „black holes“. Neurology 2001; 57: 731-3.

17 Hardmeier M, Wagenpfeil S, Freitag P, Fisher E, Rudick RA, Kooijmans M. Rate of brain atrophy in relapsing MS decreases during treatment with IFNbeta-1a. Neurology 2005; 64: 236-40.

18 Filippi M, Rovaris M, Inglese M, Barkhof F, De Stefano N, Smith S, Comi G. Interferon beta-1a for brain tissue loss in patients at presentation with syndromes suggestive of multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 1489-96.

19 Trojano M, Pellegrini F, Fuiani A, Paolicelli D, Zipoli V, Zimatore GB, et al. New natural history of interferon-beta-treated relapsing multiple sclerosis. Annals of Neurology 2007; 61: 300-6.

20 Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. New England Journal of Medicine 2008; 359: 1786-801.

21 Jones JL, Anderson JM, Phuah CL, Fox EJ, Selmaj K, Margolin D. Improvement in disability after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis is associated with neuroprotective autoimmunity. Brain 2010; 133: 2232-47.

22 Kapoor R, Furby J, Hayton T, Smith KJ, Altmann DR, Brenner R, et al. Lamotrigine for neuroprotection in secondary progressive multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Neurology 2010; 9: 681-8.

23 Kalkers NF, Barkhof F, Bergers E, van Schijndel R, Polman CH. The effect of the neuroprotective agent riluzole on MRI parameters in primary progressive multiple sclerosis: a pilot study. Multiple Sclerosis 2002; 8: 532-3.

24 Kappos L, Radue EW, O‘Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. New England Journal of Medicine 2010; 362: 387-401.

25 Aktas O, Prozorovski T, Smorodchenko A, Savaskan N, Lauster R, Kloetzel P, et al. Green tea epigallocatechin-3-gallate mediates T cellular NF-kB inhibition and exerts neuroprotection in autoimmune encephalomyelitis. Journal of Immunology. 2004; 173: 5794-800.

Von F. Lüssi und F. Zipp , Ärzte Woche 26 /2011

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