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Neurologie 7. März 2011

Orale innovative Therapien zur Behandlung der schubförmigen MS

Uwe K. Zettl, Rostock

Komplexe Analysen zu Wirkungen und Nebenwirkungen

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste nichttraumatische Ursache für eine Behinderung junger Menschen in Europa und Nordamerika. Aufgrund experimenteller Forschungsergebnisse, insbesondere der experimentellen Autoimmunenzephalitis, epidemiologischer Unter- suchungen, neuropathologischer Befunde und der Wirksamkeit immunmodulierender Medikamente, vor allem in der frühen Phase der Erkrankung, geht man davon aus, dass die MS eine immunmediierte Erkrankung des ZNS ist [10], bei der Umweltfaktoren [5, 12] und genetische Komponenten [7] eine zentrale Rolle bei der Krankheitsentstehung spielen. Rezente Untersuchungen belegen, dass die Neurodegeneration möglicherweise als Folge der entzündlichen Reaktion im Krankheitsverlauf eine zunehmende Rolle für persistierende Defizite bei MS-Patienten spielt [9].

Die o.g. Aspekte implizieren den optimalen Einsatz sowohl der immunmodulierenden/ immunsuppressiven Therapeutika (disease modifing durgs, DMD) als auch der symptomatischen Behandlungsmöglichkeiten für den einzelnen MS-Patienten.

 

Während wir bei den symptomatischen Behandlungsansätzen eine Reihe oraler Therapieoptionen (Analgetika, Antispastika, Antidepressiva etc.) zum Einsatz bringen können [6], stehen bei den DMD als Basistherapeutika der ersten Linie nur parenteral anzuwendende Medikamente zur Verfügung [14] (Tab.1).

 

Die potentiellen Limitierungen einer langjährigen Injektionstherapie (Beta-Interferone, Glatirameracetat) sind offensichtlich. Neben lokalen Reaktionen und Problemen in der praktischen Handhabbarkeit beeinflusst eine Injektionstherapie unter Umständen die Lebensqualität und Adhärenz [13]. Die Abbruchraten für die derzeitigen DMD liegen in Abhängigkeit der Betreuungssituation bei bis zu 25 % pro Jahr. In der Initialphase der Therapie sind es häufig Nebenwirkungen, die zum Therapieabbruch führen. Im weiteren Verlauf tritt nicht selten eine „Injektionsmüdigkeit“ auf, oder es werden die individuellen Erwartungen der Patienten nicht erfüllt.

 

Die Wirksamkeit aller Basispräparate, insbesondere auf die Schubaktivität der MS, ist in großen prospektiven Multizentrenstudien nachgewiesen. Leider ist aber ein Teil der Patienten trotz kontinuierlicher Anwendung der DMD nicht dauerhaft aktivitätsfrei. Die Langzeitsicherheit dieser Präparate hingegen mit zum Teil über 20 Jahren Therapieerfahrung ist gut belegt.

 

Das bisher einzige „offiziell“ zur Verfügung stehende orale DMD bei der schubförmigen MS ist das als second line eingestufte Basistherapeutikum Azathioprin. Der Vorteil von Azathioprin ist neben der oralen Applikation die seit über 40 Jahren vorliegenden klinische Erfahrung mit dieser Substanz in verschiedenen Indikationsgebieten der Medizin. Eine Limitierung aus heutiger Sicht stellt hingegen die lückenhafte Studienlage im Vergleich zu den anderen Basistherapien bei der MS dar. Weitere Nachteile des Azathioprins sind, dass es im Körper erst in die aktive Form umgewandelt werden muss (Prodrug) und dieser Prozess bis zur vollen Wirkungsentfaltung bis zu mehreren Monaten dauern kann. Über den immunsuppressiven Wirkmechanismus nach längerer Einnahme (über 3–10 Jahre) steigt das Neoplasierisiko.

 

Der Wunsch und die Hoffnung, dass neue Medikamente in Tablettenform zur Behandlung der MS 2011 zur Verfügung gestellt werden könnten, wurden bei Patienten mit MS, aber auch bei Ärzten in den letzten Monaten durch Studienergebnisse genährt.

Die neuen oralen DMD sollten somit nicht nur die Adhärenz steigern, sondern auch wirksamer sein als die bisher zur Verfügung stehenden Basistherapeutika.

Cladribine (Movectro®)

Das Prodrug Cladribine (2-Chlordesoxyadenosin) wird intrazellulär zu 2-Chlordesoxyadenosinphosphat (2-CdATP) phosphoryliert. Dieser Schritt erfolgt durch die Desoxycytidin-Kinase (DCK), die in T- und B-Lymphozyten, aber kaum in anderen Zellpopulationen zu finden ist. Der entstandene Antimetabolit 2-CdATP stört sowohl die Synthese und Reparatur als auch die Methylierung der DNA. Die Folge ist eine relativ selektive Lymphozytenapoptose mit einem Lymphozyten-Nadir 16 Wochen nach Therapiebeginn, ohne das angeborene Immunsystem (Granulozyten, Monozyten/Makrophagen) wesentlich zu beeinflussen.

 

Als Injektionslösung (Litak®) ist Cladribine zur Behandlung von Haarzell-Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphomen seit über 13 Jahren zugelassen.

 

Zur Überprüfung des Nutzens von oral appliziertem Cladribine bei der schubförmigen MS wurde die CLARITY-Studie durchgeführt [2]. In dieser Studie wurden zwei unterschiedliche Dosen von Cladribin gegen Plazebo getestet. Im ersten Jahr erhielten die Teilnehmer zwei (Gesamtdosis 3,5 mg/kgKG) oder vier Behandlungszyklen (Gesamtdosis 5,25 mg/kgKG), im zweiten Jahr zwei Zyklen, d.h. die Patienten mussten nur an wenigen Tagen im Jahr überhaupt eine Tablette einnehmen.

 

Nach zwei Jahren gab es eine relative Reduktion der Schubzahl von 57,6 % in der niedrigeren Dosierung und von 54,5 % in der höheren Dosierung gegenüber den Patienten mit der Plazebobehandlung. Somit konnte eine Halbierung der Schubzahl erreicht werden. Dass sich die Progression der MS unter Cladribine verzögerte, zeigte sich sowohl klinisch als auch in den krankheitsassoziierten Parametern der zerebralen MRT. Aufgrund des noch nicht eindeutig geklärten Nebenwirkungsspektrums (lokale Herpes-Zoster-Infektion, Reaktivierung einer Tuberkulose, Neoplasien) unter Cladribine hat die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) im Januar 2011 vorerst keine Zulassung für Cladribine zur Behandlung der schubförmigen MS erteilt. Im Gegensatz zu Europa wurde Cladribin-Tabletten zur Behandlung der schubförmigen MS in Australien (September 2010) und Russland (Juli 2010) zugelassen. In den USA steht das Ergebnis der dortigen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) aus. Über die Langzeitresultate der weiterlaufenden CLARITY-Studie sowie der ORACLE-Studie (Cladribine bei sehr früher MS) werden Ende des Jahres 2011 neue Ergebnisse zur Beurteilung des Wirkungs-Nebenwirkungsrisikoprofils dieses Medikamentes erwartet. In einer dritten, gegenwärtig laufenden Studie mit Cladribine (ONWARD-Studie) wird die Wirkung dieses Medikamentes gegen Interferon Beta 1a bei schubförmiger MS getestet. Die Ergebnisse der ONWARD-Studie werden voraussichtlich im ersten Halbjahr 2012 vorliegen. Unabhängig von diesen Studien führt die Firma Merck Serono ein PREMIERE-Register, in welchem über acht Jahre Beobachtungen zur Sicherheit der Patienten aufgenommen werden, die an klinischen Studien mit Cladribin-Tabletten teilgenommen haben.

FTY720 (Fingolimod, Gilenya®)

FTY720 ist ein Strukturanalogon von Myniocin, einem Metaboliten des Pilzes Isaria sinclairii, welcher in der traditionellen asiatischen Medizin verwendet wird. Das oral applizierte Prodrug FTY720 wird durch die Sphingosinkinase zu FTY720-Phosphat (FTY720-P) aktiviert. FTY720-P kann als Agonist an den Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1P1, S1P3, S1P4, S1P5) binden. Die Bindung von FTY720-P an die S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten bewirkt eine Internalisierung und Down-Regulation dieser Rezeptoren mit der Folge, dass die Rezirkulation der Lymphozyten aus den sekundären lymphatischen Organen wie Lymphknoten und Lymphfollikel in die Blutbahn verhindert wird. Dieser Effekt ist in der Regel innerhalb von Wochen nach Absetzen von FTY720 reversibel. Da S1P-Rezeptoren auch auf anderen Zellen und Geweben wie Haut, Endothelien, Herz und Glia sowie Neuronen lokalisiert sind, werden einerseits weitere therapeutische Effekte (Beeinflussung endothelialer Schrankenfunktion, neuronale Regeneration) postuliert, deren klinische Relevanz aber noch gezeigt werden muss, andererseits können die auf anderen Organen lokalisierten S1P-Rezeptoren somit aber auch eine Reihe potentieller Nebenwirkungen wie Bradykardie und Blutdruckanstieg erklären.

 

In zwei großen Studien (FREEDOMS- und TRANSFORMS-Studie) wurde das Medikament auf seine klinische Wirkung geprüft [1, 8]. In der FREEDOMS-Studie wurden zwei unterschiedliche Dosen der täglich einzunehmenden Tabletten gegen ein Plazebo getestet [8]. Nach zwei Jahren fand man eine Reduktion der Schubzahl von 54 % bei niedriger Dosierung (0,5 mg pro Tag) und von 60 % in der höheren Dosierung (1,25 mg pro Tag). Die Zahl der entzündlichen Hirnläsionen sank ebenfalls, wie serielle MRT-Aufnahmen zeigten, und die Behinderungsprogression wurde signifikant verzögert. In einer weiteren 12-monatigen Studie (TRANSFORMS) senkte FTY720 in einer täglichen Dosis von 0,5 mg gegenüber dem intramuskulär gegebenen Interferon beta 1a (Avonex®) die Schubzahl um 52 % [1]. Auch die Zahl neuerer oder größerer MS-Herde im MRT sank (1,6 gegenüber 2,6) unter einer FTY720-Behandlung. Hinsichtlich der Krankheitsprogression zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten. Unter FTY720 kam es in der Gruppe der Patienten mit höherer Dosierung zu teilweise schwerwiegenden Infektionen. Eine ausgeprägte Varizella-zoster- und eine nicht beherrschbare Herpes-simplex-Infektion führten zum Tod. In der Gruppe mit der niedrigeren Dosierung zeigten sich diese schwereren Nebenwirkungen nicht. Deshalb wird die höhere Dosierung von Fingolimod nicht zur Zulassung kommen. Weiterhin traten vor allem zu Beginn der Therapie eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz und Blutdruckerhöhungen auf, die aber keine Bedrohung für den Patienten darstellten.

 

Während die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA im September 2010 FTY720 unter strengen Auflagen zugelassen hat, wurde die europäische Zulassung erst am 21.01.2011 von der EMA unter Einschränkungen empfohlen. Die konkreten Bedingungen für den Einsatz von FTY720 zur Behandlung der schubförmigen MS in Europa werden aktuell erarbeitet.

Dimethylfumorat, Laquinimod, Teriflunomid

Neben den beiden o.g. Medikamenten Cladribin und FTY720 werden gegenwärtig in großen prospektiven Phase-III-Studien weitere „orale DMD“ wie Dimethylfumorat/BG00012 (DEFINE- und CONFIRM-Studie), Laquinimod (ALLEGRO- und BRAVO-Studie) und Teriflunomid (TEMSO- und TERACLES-Studie), getestet.

Erste Ergebnisse der Phase-III-Studie zum Teriflunomid, die auf dem europäischen MS-Kongress Ende 2010 in Göteborg präsentiert wurden, sind in Bezug auf Wirkung und Nebenwirkungsspektrum hoffnungsvoll. Sollten sich die Ergebnisse in der finalisierten Analyse bestätigen, könnte Teriflunomid die Basistherapie erweitern und gegebenenfalls sogar in Kombinationstherapie eingesetzt werden. Problematisch ist die lange Halbwertzeit dieses DMD insbesondere bei Kinderwunsch. Weitere relevante Langzeitergebnisse werden aber frühestens in der zweiten Jahreshälfte erwartet.

 

Erste Ergebnisse aus den Phase-III-Studien zu Laquinimod und Dimethylfumarat werden im Laufe diesen Jahres erwartet.

Innovative orale Substanzen zur symptomatischen Behandlung

Neben den Aktivitäten um innovative orale DMD haben sich in den letzten Monaten auch neue Ergebnisse zu symptomatischen oralen Behandlungsmöglichkeiten ergeben.

 

So wurden zwei Phase-III-Studien mit FAMPYRA (Retard-Tablettenformulierung von 4-Aminopyridin) zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Patienten mit MS erfolgreich abgeschlossen [3, 4] und das Medikament von der FDA im Januar 2010 zugelassen. Im Gegensatz hierzu hat das Committee for Medical Products for Human Use der EMA ein Jahr später eine negative Stellungnahme abgegeben. Das Widerspruchsverfahren läuft.

 

Mit Spannung werden die Stellungnahmen der Zulassungsbehörden zu den Phase-III-Studien mit dem Cannabinolrezeptor-Argonisten Dronabinol (teilsynthetisch produziertes Tetrahydrocannabinol) zur Behandlung von Schmerzen bei MS und dem oromukosal anzuwendendem Spray Nabiximols (Sativex®: standardisierte Fixkombination von Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol) zur Spastikbehandlung bei MS [11] erwartet.

 

Zusammenfassend werden in den nächsten Monaten sowohl innovative orale DMD als auch neue orale Substanzen zur symptomatischen Behandlung unserer Patienten mit MS zur Verfügung stehen bzw. ihre Zulassung erwartet. Aufgrund der komplexen Analysen zur Wirkungs- und Nebenwirkungsbeurteilung der einzelnen Substanzen kommen die verschiedenen Zulassungsbehörden zunehmend zu differenten Urteilen. Dies kann für uns Kliniker nur bedeuten, auch nach Zulassung dieser innovativen Therapeutika – insbesondere in der Langzeitanwendung – sehr vigilant in Bezug auf Wirkung und Nebenwirkungen zu sein.

1 Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al (2010) Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 362: 402-415.

2 Giovannoni G, Comi G, Cook S et al (2010) A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 362: 416-426.

3 Goodman AD, Brown TR, Edwards KR (2010) A phase 3 trial of extended release oral dalfampridine in multiple sclerosis. Ann Neurol 68: 494-502.

4 Goodman AD, Brown TR, Krupp LB (2009) Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 373: 732-738.

5 Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC et al (2010) Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 6: 156-166.

6 Henze T, Nittenau H, Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG) et al. (2004) Symptomatische Therapie der Multiplen Sklerose. Nervenarzt 75: S2-S39.

7 Hillert J (2010) The genetics of multiple sclerosis. Results Probl Cell Differ 51: 1-19.

8 Kappos L, Radue EW, O'Connor P et al (2010) A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 362: 387-401.

9 Leray E, Yaouanq J, Le Page E et al (2010) Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis. Brain 133: 1900-1913.

10 Mix E, Meyer-Rienecker H, Hartung HP et al (2010) Animal models of multiple sclerosis – Potentials and limitations. Prog Neurobiol 92: 386-404.

11 Novotna A, Mares J, Ratcliffe S et al (2011) A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex®), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eu J Neurol (in press).

12 Ramagopalan SV, Dobson R, Meier UC et al (2010) Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol 7: 727-739.

13 WHO. Adherence to Long-term Therapies: Evidence for Action. World Health Organisation 2003.

14 Wiendl H, Toyka KV, Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG) et al (2008) Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: Current therapeutic recommendations. J Neurol 255: 1449-1463.

Tabelle 1 Immuntherapeutika bei schubförmig verlaufender MS
Medikation Handelsname Zulassungsjahr* Applikationsart Indikation
Interferon beta- 1b Betaferon®
Extavia®
1995 s.c. Basistherapie
First line
Interferon beta- 1a Avonex® 1996 i.m. Basistherapie
First line
Interferon beta- 1a Rebif® 22 1998 s.c. Basistherapie
First line
Interferon beta- 1a Rebif® 44 1999 s.c. Basistherapie
First line
Azathioprin ** Imurek® 2000 oral Basistherapie
Second line
Glatirameracetat Copaxone® 2001 s.c. Basistherapie
First line
Mitoxantron Novantron® *** 2002 i.v. Eskalation
Natalizumab Tysabri® 2006 i.v. Eskalation
Fingolimod Gilenya® 2011**** oral Eskalation
* in vielen europäischen Staaten ** in Österreich nicht direkt für MS zugelassen
*** in Österreich Ebexantron® **** noch keine EMEA-Zulassung
Zur Person
Prof. Dr. med. Uwe K. Zettl
AG Neuroimmunologie
Klinik und Poliklinik für Neurologie
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