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Neurologie 7. März 2011

Visionen in der neuroonkologischen Therapie

Wolfgang Wick und Frank Winkler, Heidelberg

Es herrscht große Dynamik

Aktuelle grundlegende und klinische Studien versprechen eine große Dynamik in der Neuroonkologie. Ziel dieses Artikels ist es in die Zukunft zu blicken und zu fragen, welche der heute geprüften oder zumindest diskutierten Therapiekonzepte sich in 10 Jahren durchgesetzt haben werden.

Die Klassifizierung der Gliome und deren Therapie richtet sich nicht mehr primär nach histologischen, sondern molekularen Kriterien

Nach initialer Biopsie oder Resektion wird folgender Ablauf üblich sein: wie auch heute wird zunächst eine histologische Beurteilung des Gewebes erfolgen. Wenn sich dabei die Diagnose „Gliom“ ergibt, wird regelhaft die Bestimmung der Mutation der Isocitrat-Dehyrogenase (IDH) 1 erfolgen, welche stärker als die bisherige histologische Gradierung eine Prognoseabschätzung erlaubt, zumindest für die malignen Gliome (anaplastische Gliome und Glioblastome) [4]. Der IDH1-Status und nicht mehr die histologische Gradierung wird bei malignen Gliomen darüber entscheiden, wie intensiv Patienten bereits in der Primärtherapie behandelt werden. Die Methylierung des Promotors des DNA-Reparaturenzyms O6-Methylguanly-Methyltransferase (MGMT) wird bei Glioblastomen regelhaft bestimmt, da präferentiell solche Patienten mit der Kombination aus Temozolomid und Strahlentherapie behandelt werden [8], deren MGMT-Promotor hypermethyliert ist, und damit in relevantem Ausmaß von der Temozolomid-Therapie profitieren (Hegi et al. 2005). Die Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promotor werden mit nicht alkylierenden Substanzen behandelt werden, am wahrscheinlichsten mit solchen, die synergistisch zur Strahlentherapie wirken.

 

Für eine wachsende Zahl von Patienten in den Industriestaaten wird eine Bestimmung des gesamten Tumorgenoms durchgeführt, welche nur noch wenige hundert Euro kosten wird. Alternativ kommt eine genomweite Expressionsanalyse zum Einsatz, die die Klassifizierung zu molekularen Subtypen mit starker prognostischer Relevanz ermöglicht [9]. Diese Analysen werden nun in vielen Phase II- und III-Studien durchgeführt und auch kommerziell angeboten werden. Dies dient der Suche nach hilfreichen Signaturen oder Faktoren, die über die prognostische Bedeutung hinaus prädiktiv die Wirksamkeit etablierter und neuer Therapien vorhersagen. Diese Suche wird sich allerdings sehr schwer gestalten – viel schwieriger als die heute schon mögliche Einteilung in prognostische Gruppen.

Temozolomid wird seine Position festigen – die Dosisfrage wird geklärt sein

Temozolomid hat in den vergangenen 10 Jahren aufgrund seiner für maligne Gliome erwiesenen Wirksamkeit (zusammengefasst in [11]) und seines günstigen Nebenwirkungsprofils die neuroonkologische Chemotherapie bestimmt. Aufgrund der aktuellen Studien werden wir in 10 weiteren Jahren folgendes wissen: a) Ist die Dosisintensivierung von Temozolomid sinnvoll und wenn ja, für welche Patientengruppe? Dabei wird sich möglicherweise gezeigt haben, dass die Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promotor leider auch nicht (wie ursprünglich erhofft) von einer Dosisintensivierung profitieren, sondern allenfalls die Patienten mit methyliertem [2, 10]. b) Welches ist die wirksame Temozolomid-Therapie – die gleichzeitig zur Strahlentherapie applizierte, oder die adjuvante, oder beide? c) Aufgrund von kleineren Fallserien werden wir besser verstanden haben, ob Temozolomid auch für seltenere Hirntumore eine wirksame Therapieoption darstellen kann.

Die wirksamten Therapien für Glioblastome: Strahlentherapie –  plus X?

Auch wenn wir für eine Handvoll von neuen Therapieansätzen, vor allem im Bereich antiangiogener, möglicherweise auch migrationshemmender, vielleicht sogar immunologischer Therapien eine Wirksamkeit in Phase-III-Studien bewiesen haben werden, wird diese – als Monotherapie – das Überleben von Patienten mit einem Glioblastom nicht mehr verlängern als die Strahlentherapie alleine. Innovative, auf die Situation älterer Patienten mit Glioblastom zugeschnittene Studien werden für diese Mehrheit der Patienten spezifische Therapiekonzepte entwickeln. Entscheidend wird eine optimale Kombination der verschiedenen Therapiemodalitäten sein, die zumindest für einen Teil von Patienten (mit einem günstigeren molekularen Subtyp des Glioblastoms?) die Erkrankung zu einer chronisch-remittierenden, aber für viele Jahre beherrschbaren machen wird. Die präklinische und auch die klinische Forschung mit Bildgebung und Biomarkeranalysen wird uns ein verbessertes Verständnis der Wirkmechanismen eta- blierter und neuer Therapien liefern. Diese Mechanismen werden nicht immer den ursprünglichen Theorien entsprechen, sondern Überraschungen bereithalten [12], welche aber wieder instruktiv sind für optimale Therapiekombinationen, auch bezüglich der zeitlichen Abfolge.

Gehirnmetastasen geraten in den Fokus

Durch verbesserte, meist zielgerichtete systemische Therapien werden immer mehr Krebspatienten immer länger überleben. Wir sehen dies bereits heute z. B. beim Mammakarzinom mit HER2- und beim Bronchialkarzinom mit den epithelialen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) inhibierenden Therapeutika – für eine Subgruppe von Patienten. Da viele dieser Therapien aber aufgrund der Blut-Hirnschranke nur unzureichend zerebrale (Mikro-)Metastasen erreichen, wird die Inzidenz von Gehirnmetastasen, die bereits heute die Mehrzahl aller malignen Hirntumore ausmachen, weiter steigen. Wir werden lernen, dass einige der neuen Substanzen durchaus eine Wirksamkeit auch für die Therapie von Hirnmetastasen haben. Dies ist insbesondere für solche Therapeutika zu erwarten, die nicht die Blut-Hirnschranke vollständig überwinden müssen, um zum Wirkort zu gelangen; insofern sind gegen Endothelzellen gerichtete antiangiogene Substanzen vielversprechend. Interessant ist auch die Entwicklung der prophylaktischen Therapie, die derzeit bereits als primäre Ganzhirnbestrahlung für das kleinzellige Bronchialkarzinom eingesetzt wird [5]. Hier ist eine Testung von molekularen Therapieansätzen zu erwarten, zumal für Tumorerkrankungen mit langen Überlebenszeiten wie dem Mammakarzinom, bei denen die Langzeitfolgen der Ganzhirnbestrahlung relevant werden. Schließlich antizipieren wir eine deutlich verstärkte klinische Studienaktivität zu Gehirnmetastasen, mit der getrennten Testung verschiedener Tumorentitäten, was wiederum die heute noch schwach entwickelte differentielle Therapie sehr bereichern wird. Neuroonkologen werden bei diesen Fortschritten eine wichtige Rolle als Integratoren zwischen den verschiedenen beteiligten Fachrichtungen spielen.

Wir werden gelernt haben, den Tumor als Organ zu begreifen und zu behandeln

Durch die onkologische präklinische und klinische Forschung wurde in den letzten 10 Jahren begonnen zu verstehen, dass ein Tumor sehr viel mehr ist als eine bloße Ansammlung von Krebszellen. Diese benötigen vielmehr eine Reihe von nichtmalignen Zellen und Strukturen des Körpers, um zu einem Tumor wachsen und sich ausbreiten zu können: vor allem Gefäße, einwandernde Immunzellen, und Zellen des Organparenchyms [3], sowie möglicherweise interzelluläre Plastizität. Alle diese Komponenten unterscheiden sich im Gehirn nochmal relevant vom übrigen Körper.

Die obligate Rolle nicht maligner Zellen ist für Gehirntumore besonders relevant, da alle systemisch applizierten und gegen die Tumorzellen gerichteten Therapien das Problem haben, in ausreichender Konzentration zur Tumorzelle zu gelangen. Dies sehen wir als einen Grund an, warum gegen Blutgefäße gerichtete Therapien bei Glioblastomen derzeit zu den vielversprechendsten Therapieansätzen zählen. Wir erwarten daher, dass aus den derzeit laufenden Phase III-Studien zu VEGF-A- (z. B. Bevacizumab) und anderen Angiogenese-Inhibitoren Substanzen und Kombinationsstrategien einen festen Platz in der Primär- und Rezidivtherapie von malignen Gliomen erhalten werden. Ähnliches gilt für die Immuntherapie, die derzeit noch mit dem Problem eines immunsuppressiven Tumor-Mikromilieus in einem immunprivilegierten Organ kämpfen muss. Dennoch zeigten kleinere Impfstudien mit tumorspezifischen Antigenen bereits vielversprechende Resultate, die weiter überprüft werden müssen [6]. In 10 Jahren werden wir besser verstehen, wie wir immunmodulatorisch eingreifen müssen/müssten, um die Anti-Tumor-Antwort beispielsweise durch Reduktion der Aktivität des transformierenden Wachstumsfaktor/Rezeptor (TGF-β) Signalwegs [1] zu verbessern.

Schließlich werden wir erleben, dass Therapeutika in der Testung sind, die spezifisch gegen Tumor-Stammzellen gerichtet sind. Diese Stammzellen werden auch für das Gliom angenommen [7] und gelten als eine Ursache für die Therapieresistenz von Tumoren. Da viele Hinweise dafür sprechen, dass diese Tumor-Stammzellen durch die klassische zytotoxische Therapie nicht effektiv geschädigt werden, müsste hier ein Paradigmenwechsel stattfinden, der statt antiproliferativen Therapien Inhibitoren von Stammzelleigenschaften beinhalten würde. In wieweit dies ohne deletäre adverse Effekte auf physiologische Stammzellen gelingt bleibt abzuwarten.

Literatur

1 Anido J, Sáez-Borderías A, Gonzàlez-Juncà A, Rodón L, Folch G, Carmona MA, Prieto-Sánchez RM, Barba I, Martínez-Sàez E, Prudkin L, Cuartas I, Raventós C, Martínez-Ricarte F, Poca MA, García-Dorado D, Lahn MM, Yingling JM, Rodón J, Sahuquillo J, Baselga J, Seoane J (2010) TGF-β Receptor Inhibitors Target the CD44high/Id1high Glioma-Initiating Cell Population in Human Glioblastoma. Cancer Cell 18:655-668.

2 Glas M, Happold C, Rieger J, Wiewrodt D, Bähr O, Steinbach JP, Wick W, Kortmann R-D, Reifenberger G, Weller M, Herrlinger U (2009) Long-term survival of glioblastoma patients treated with radiotherapy and lomustine plus temozolomide. J Clin Oncol 27:1257-1261.

3 Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100:57-70.

4 Hartmann C, Hentschel B, Wick W, Capper D, Felsberg J, Simon M, Westphal M, Schackert G, Meyermann R, Pietsch T, Reifenberger G, Weller M, Loeffler M, von Deimling A (2010) Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications for classification of gliomas. Acta Neuropathol 120:707-718.

5 Le Péchoux C, Dunant A, Senan S, Wolfson A, Quoix E, Faivre-Finn C, Ciuleanu T, Arriagada R, Jones R,Wanders R, Lerouge D, Laplanche A;Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) Collaborative Group (2009) Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomised clinical trial. Lancet Oncol 10:467-474.

6 Sampson JH, Heimberger AB, Archer GE, Aldape KD, Friedman AH, Friedman HS, Gilbert MR, Herndon 2nd JE, McLendon RE, Mitchell DA, Reardon DA, Sawaya R, Schmittling RJ, Shi W, Vredenburgh JJ, Bigner DD (2010) Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor variant III paptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol 28:4722-4729.

7 Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T, Henkelman RM, Cusimano MD, Dirks PB (2004) Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 432:396-401.

8 Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352:987-996.

9 The Cancer Genome Atlas Research Network (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455:1061-1068.

10 Weiler M, Hartmann C, Wiewrodt D, Herrlinger U, Bähr OR, Meyermann R, Bamberg M, Tatagiba M, von Deimling A, Weller M, Wick W (2009) Phase II trial of radiochemotherapy with daily concomitant and adjuvant intensified (one week on / one week off) temozolomide plus indomethacin in newly diagnosed glioblastoma: UKT-05. Int J Rad Biol Phys 2009 Oct 18.

11 Wick W, Platten M, Weller M (2009) New (alternative) temozolomide regimens for the treatment of glioma. Neuro Oncol 11:69-79

12 Winkler F, Kozin SV, Tong RT, Chae S, Booth MF, Garkavtsev I, Xu L, Hicklin DK, Fukumura D, di Tomaso E, Munn LL, Jain RK (2004) Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, Angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases. Cancer Cell 6:553-563.

Zur Person
Prof. Dr. med. Wolfgang Wick
Abteilung Neuroonkologie
Neurologische Klinik und Nationales Tumorzentrum
Universitätsklinik Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
Deutschland
Fax: ++49/6221/56 7554
E-Mail:
Zur Person
PD Dr. med. Frank Winkler
Abteilung Neuroonkologie
Neurologische Klinik und Nationales Tumorzentrum
Universitätsklinik Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
Deutschland
Fax: ++49/6221/56 7554
E-Mail:

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