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Neurologie 7. März 2011

Genetik der Epilepsien

Pathomechanismen besser verstehen

Epilepsien sind eine äußerst heterogene Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen. Dieser oft zitierte Umstand bezieht sich nicht nur auf das klinische Erscheinungsbild, sondern auch auf der auslösenden Ätiologie. Seit langem ist bekannt, dass in vielen Fällen eine starke genetische Komponente vorliegen muss. Obwohl uns nach wie vor ein wirklich umfassendes Verständnis der zugrundeliegenden Genetik fehlt, so ist es in den letzten Jahren doch gelungen, wirklich beachtliche Fortschritte auf diesem Gebiet zu erreichen. Im Folgenden wird versucht, einige der allgemeinen Punkte dieser im Detail sehr komplexen Erkenntnisse zusammenzufassen.

Wie hoch ist der genetische Beitrag an der Ätiologie von Epilepsien?

Während bei symptomatischen Epilepsien dem genetischen Hintergrund eine untergeordnete Rolle zugeschrieben wird, steht er bei den idiopathischen und kryptogenetischen Epilepsien im Vordergrund. Die Grenzen zwischen diesen ätiologischen Polen sind allerdings in Wirklichkeit diffus. So wird angenommen, dass jedes Individuum eine genetisch bedingte unterschiedlich hohe Anfallsbereitschaft aufweist und nur Individuen mit besonders hoher Anfallsneigung auch tatsächlich Anfälle entwickeln, entweder bei geringsten Auslösern (z. B. Schlafentzug) oder sogar spontan. Andere Individuen sind durch ihr individuelles Genom gegenüber Anfällen resistenter, können bei schweren Umwelteinwirkungen (z. B. zerebrale Blutung) aber trotzdem Anfälle erleiden. Wie hoch nun dieser (individuelle) genetische Beitrag zur Anfallsbereitschaft ist, lässt sich letztlich nicht in Zahlen fassen.

Familiäre Häufung

Einen messbaren Annäherungswert für den genetischen Beitrag auf Populationsebene stellt die sogenannte Heritabilität dar. (Dieser Wert gibt die Varianz des Anfallsrisikos wieder, der durch vererbte Faktoren erklärt werden kann.) Die Heritabilität liegt je nach Untersuchung und Epilepsiesyndrom bei den kryptogenetischen/idiopathischen Epilepsien zwischen 70 und 90 %, also beachtlich hoch. Dies gilt im Übrigen sowohl für die idiopathisch generalisierten als auch fokalen Epilepsien. Der Umstand wird durch die erhöhte positive Familienanamnese bei Anfallserkrankungen widergespiegelt. Im Verwandten 1. Grades liegt die durchschnittliche kumulative Inzidenz für Epilepsien zwischen 4 und 13 %, also deutlich über dem Bevölkerungsrisiko.

Die genetische Architektur von Epilepsien

Unter dem Begriff der genetischen Architektur versteht man die Art und Weise, wie genetische Veränderungen eine Erkrankung – einen Phänotyp – verursachen können. Vereinfacht dargestellt kann man bei Epilepsien zwischen solchen mit genetisch einfacher Architektur und solchen mit komplexer Architektur unterscheiden. Der Prototyp einer genetisch einfachen Variante wäre eine monogenetische, d. h. Mendelsche Epilepsie. Eine seltene, aber meist schwerwiegende Mutation in einem Gen führt zu einer mehr oder weniger homogenen Epilepsie. Die Vererbung erfolgt nach den klassischen Mendelschen Regeln. Man schätzt, dass etwa 1 % der Epilepsien dieser monogenetischen Gruppe zuzuordnen sind. Anzumerken ist aber, dass selbst bei den typischen monogenetischen Epilepsien in der Regel eine unvollständige Penetranz und ein heterogenes klinisches Bild vorliegt, was bedeutet, dass zusätzliche modulierende Faktoren (andere Gene und Umwelt) eine Rolle spielen müssen.

Viel häufiger als eine monogenetische Ätiologie liegt Epilepsien allerdings eine komplexe Genetik zugrunde. Dies bedeutet, dass viele Gene miteinander und mit Umweltfaktoren zusammenwirken, um gemeinsam die Erkrankung auszulösen. Im Folgenden soll auf die beiden Gruppen etwas näher eingegangen werden.

Genetisch einfache Epilepsien

Trotz der Seltenheit der Mendelschen Epilepsien haben sich hier die größten Fortschritte ergeben. Aus der Analyse dieser Epilepsien hat sich gezeigt, dass vor allem Ionenkanal-Gene und Gene des synaptischen Apparates für Epilepsien verantwortlich sein können. Einige ausgewählte Epilepsie-Gene sind in Tabelle 1 aufgelistet. Das wahrscheinlich bedeutendste Epilepsie-Gen unter den bisher identifizierten ist das SCN1A-Gen, das für einen wichtigen spannungsabhängigen Natriumkanal kodiert, der auch Angriffspunkt wichtiger Antiepileptika ist. Mutationen, die die Funktion des Kanals komplett ausschalten, verursachen das frühkindliche Dravet-Syndrom, weniger schwerwiegenden Mutationen führen zum GEFSplus-Syndrom (generalized epilepsy febrile seizures plus). Andere prominente Vertreter aus der Reihe der Epilepsie-Gene sind GABA-Rezeptor-Gene, Acetylcholinrezeptor-Gen oder Kaliumkanal-assoziierte Gene. Wenngleich die Häufigkeit jeder einzelnen Genmutation sehr gering ist – oft sind nur wenige Familien mit Mutationen in den einzelnen Genen beschrieben – so sind doch sehr viele unterschiedliche Epilepsie-Genorte bekannt. In der OMIM-Datenbank sind über 380 Gene gelistet, die mit Epilepsien oder Anfällen assoziiert werden konnten.

 

Epilepsien, die einfachen Mendelschen Gesetzen folgen, können nicht nur durch Einzelbasenmutationen, sondern auch durch subchromosomale Deletionen verursacht werden (CNV, copy number variations). So konnte erst vor kurzem unter der Mitarbeit unserer Gruppe gezeigt werden, dass eine 1,5 Megabasen große Deletion am Chromosom 15q13 für etwa 1 % aller idiopathisch generalisierten Epilepsien verantwortlich sein dürfte. (Das verdächtigte Kandidaten-Gen in dieser Region ist die alpha7-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors.) Weitere interessante CNVs sind beschrieben, und man wird hier wohl in der nächsten Zukunft noch einiges lernen.

Genetisch komplexe Epilepsien

Für gewöhnlich lässt sich bei idiopathischen Epilepsien keine Familienanamnese im klassischen Mendelschen Sinn nachweisen. Über die Genetik dieser Fälle wissen wir zurzeit noch sehr wenig, aber die Annahme ist berechtigt, dass in der Regel wohl eine multifaktorielle polygenetische (d. h. komplexe) Ätiologie zugrunde liegen dürfte.

 

Eine wichtige, aber noch unbeantwortete Frage, die uns in diesem Zusammenhang interessiert, ist, wie viele Gene eine Rolle für komplexe Epilepsien spielen. Wenn man von den monogenetischen Epilepsien extrapoliert, muss man annehmen, dass wohl Dutzende bis Hunderte verschiedene Gene das Epilepsierisiko beeinflussen können. Die nächste Frage ist, ob es sich bei den schuldigen Variationen in diesen Genen um wenige unterschiedliche handelt, die häufig vorkommen (common variants), oder ob jeder Patient seine eigenen „privaten“ Mutationen trägt (multiple rare variants). Hier steht das Urteil noch aus, die Suche nach common variants hat allerdings bislang, trotz erheblicher internationaler Anstrengungen, noch wenig Erfolge gebracht. Als Beispiel für eine häufige funktionelle Variante sei hier ein Einzelbasen-Polymorphismus (SNP) im bereits erwähnten Natriumkanal-Gen SCN1A genannt. Dieser SNP, den 40 % der SCN1A-Gene aufweisen, verhindert die Bildung einer Splice-Variante des Kanals, die normalerweise in der Kindheit exprimiert wird. Nach mittlerweile bestätigten Untersuchungen scheinen Kinder mit diesem SNP häufiger Fieberkrämpfe zu erleiden. Die Risikoerhöhung für die Einzelperson ist zwar gering, aber auf Populationsebene könnte der SNP durch seine Häufigkeit für einen beträchtlichen Teil von Fieberkrämpfen verantwortlich sein.

Entschlüsselung von Pathomechanismen

Durch die beeindruckenden jüngsten Verbesserungen in der Sequenzierungstechnologie (next generation sequencing) besteht die berechtige Hoffnung, komplexe Epilepsien in naher Zukunft besser verstehen zu können.

Tabelle 1 Ausgewählte Epilepsie-Gene und deren Syndrome
Gen / Genprodukt Epilepsiesyndrom
SCN1A (Natriumkanal) GEFS+ („generalized epilepsy febrile seizures plus“) oder Dravet-Syndrom
KCNQ2 und KCNQ3 (Kaliumkanäle) Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe (BFNC)
CLCN2 (Chloridkanal) Idiopatisch generalisierte Epilepsien
CACNA1H (Calciumkanal) Absenceepilepsie des Schulalters (CEA)
GABRG2 und GABRA1 (GABA-Rezeptoren) Idiopathisch generalisierte Epilepsien
EFHC1 (Calciumkanal-assoziiert) Juvenile Myoklonusepilepsie
CHRNA4 (Acetylcholinrezeptor) Autosomal dominante nächtliche Frontallappenepilepsie (ADNFLE)
LGI1 (Kaliumkanal-assoziiert) Autosomal dominante laterale Temporallappenepilepsie (ADLTE)
Cystatin-B (Protease-Inhibitor) Unverricht-Lundborg-Erkrankung
Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Fritz Zimprich
Universitätsklinik für Neurologie
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400-6215
E-Mail:

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