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Abb. 1: Methode der Hochdurchsatz-Sequenzierung
 
Neurologie 7. März 2011

Neurogenetik – Bewegungsstörungen

Saskia Biskup, Tübingen

Schnelle und kostengünstige Sequenzierung eröffnet neue Möglichkeiten

Im folgenden Kurzbeitrag soll ein Überblick gegeben werden, wie die modernen Methoden der Humangenetik dazu beitragen können, die Diagnose einer Bewegungsstörung zu sichern. Insbesondere wenn es über eine positive Familienanamnese oder einen frühen Erkrankungsbeginn deutliche Hinweise auf eine genetische Beteiligung der Erkrankung gibt. Eine unklare und klinisch schwer einzuordnende erbliche Bewegungsstörung kann über die Identifizierung des veränderten Gens klassifiziert werden und teilweise sogar Möglichkeiten der gezielten Therapieoption liefern. Damit ergeben sich für den behandelnden Arzt, aber auch für den Patienten und seine Familie folgende nicht zu unterschätzende zusätzliche Informationen. Zum einen kann die Prognose der Erkrankung besser abgeschätzt werden, wenn die zugrundeliegende genetische Veränderung bereits bekannt ist. Je mehr Patienten mit Veränderungen im gleichen Gen weltweit bekannt sind, desto besser können klinische Ausprägung, Progression und Therapieansprechrate beurteilt werden. In Kenntnis des Erbganges können Angehörige beraten werden, insbesondere bei gleichermaßen betroffenen Angehörigen können langwierige und teilweise auch invasive diagnostische Maßnahmen vermieden werden. Durch Kenntnis der Ursache der Erkrankung ist im Einzelfall eine gezielte Therapie möglich.

Hochdurchsatz-Sequenzierung

Mit der Einführung der Hochdurchsatz-Sequenzierung (Abb. 1) erlebt die Humangenetik eine Revolution in vielen Aspekten. Dies erfordert ein Umdenken mit überwiegend positiven, aber ebenso wichtigen kritischen Gesichtspunkten. Die Zeiten, in denen vom Neurologen indizierte oder vom Ratsuchenden gewünschte genetische Diagnostik sich über Monate bis Jahre bis zum mitgeteilten Ergebnis hinzog, werden der Vergangenheit angehören. Der „Goldstandard“ in der genetischen Diagnostik wird zu großen Teilen ersetzt werden, wird aber in der Validierung der Ergebnisse einen wichtigen Stellenwert beibehalten. Deutschland hat sich mit dem seit kurzem in Kraft getretenen Gendiagnostikgesetz für die bevorstehende Revolution in der humangenetischen Diagnostik gerüstet. Eine genetische Diagnostik ist generell nur dann sinnvoll, wenn sie Konsequenzen aus therapeutischer oder prophylaktischer Sicht nach sich zieht oder den Ratsuchenden und seine Familie entlastet. Das Recht auf Nichtwissen besteht zu jedem Zeitpunkt. Darauf sollte in der genetischen Beratung vor der Testung sowie nach der Testung hingewiesen werden. An einem Beispiel aus der täglichen Praxis soll erläutert werden, weshalb die Humangenetik den technologischen Fortschritt als Quantensprung für ihre eigene Disziplin, für den Patienten und für das Gesundheitssystem zu Recht erlebt.

Vom Exom zum Diagnostik-Panel

Die Hochdurchsatz-Sequenzierung erlaubt auf den heute zur Verfügung stehenden Sequenziermaschinen die gleichzeitige Sequenzierung aller menschlichen Gene innerhalb einer Woche. Dies wird als Exom-Sequenzierung bezeichnet; das Exom ist die Gesamtheit aller kodierenden Abschnitte im Genom. Die Sequenzierung eines Exoms ist genau dann sinnvoll, wenn

 

  1. starke Hinweise für eine genetische Erkrankung vorliegen,
  2. alle bekannten Gene zu der vorliegenden Erkrankung ausgeschlossen wurden und
  3. dieser Ansatz in Rahmen eines Forschungsprojektes von Experten auf diesem Gebiet angewendet und ausgewertet wird.

 

Ein Diagnostik-Panel hingegen ist die gezielte und gleichzeitige Untersuchung einer Liste von bekannten Genen, die als Ursache einer bestimmten Erkrankung bereits beschrieben sind. Bislang war die genetische Diagnostik in diesen Fällen enorm zeitaufwändig und wurde aufgrund der hohen damit verbundenen Kosten oft nicht durchgeführt. Ein Diagnostik-Panel grenzt sich von dem rein wissenschaftlichen und explorativen Ansatz einer Exom-Sequenzierung deutlich ab. Das Diagnostik-Panel wird vom einsendenden Arzt beauftragt. Es werden ausschließlich die mit der Erkrankung in Zusammenhang gebrachten Gene untersucht. Abschließend wird ein Befund erstellt und an den einsendenden Arzt übermittelt. Dieser Befund enthält detaillierte Angaben über gefundene Varianten, die durch Sanger-Sequenzierung validiert und in Bezug auf die vorliegende Erkrankung interpretiert werden.

Diagnostik-Panel am Beispiel Parkinson und Demenz

Das Parkinson-Syndrom gehört zusammen mit der Alzheimerschen Erkrankung zu der häufigsten neurodegenerativen Erkrankung weltweit. Beide Erkrankungen treten meist sporadisch auf und manifestieren sich in der Regel bei über 65-jährigen Menschen. Bei stetig steigender Lebenserwartung stellen Parkinson und Alzheimersche Erkrankung eine der größten medizinischen und sozio-ökonomischen Herausforderungen der Zukunft dar. Die Ursache des Nervenzelltodes ist in den allermeisten Fällen ungeklärt. Ob und wann eine Person vom Untergang der Nervenzellen betroffen sein wird, ist derzeit unmöglich vorherzusagen. Sobald jedoch Symptome auftreten, ist ein Großteil der betroffenen Nervenzellen bereits abgestorben. Derzeitige Therapiekonzepte greifen deshalb schlecht bis gar nicht, weil der Zeitpunkt der Intervention um Jahre zu spät kommt. Eine molekulargenetische Untersuchung erschließt sich hier nicht unmittelbar. Warum sollte der Ratsuchende wissen wollen, ob er eine Veranlagung für eine neurodegenerative Erkrankung trägt, solange keine Therapien verfügbar sind? Seit knapp über zehn Jahren sind genetische Ursachen für Parkinson und Alzheimersche Erkrankung beschrieben. Diese genetischen Unter- suchungen haben bei beiden Erkrankungen entscheidend zum Verständnis des Nervenzelluntergangs beigetragen. Die Genprodukte werden intensiv erforscht, um neue innovative Therapiekonzepte voranzutreiben. Erstmals mit der Identifizierung der veränderten Gene war es möglich, Biomarker, in diesem Fall „genetische Biomarker“, zu beschreiben, die das Auftreten der Erkrankung zu einem in der Zukunft liegenden Zeitpunkt mit hoher Wahrscheinlichkeit voraussagen können. Damit ist ein Personenkreis definierbar geworden, der Zugang zu Therapien Jahrzehnte vor Ausbruch der Erkrankung bekommen könnte. Auch wenn diese Therapien derzeit noch nicht verfügbar sind, so kann dennoch behauptet werden, dass die veränderten Genprodukte mit hoher Wahrscheinlichkeit die Angriffspunkte für die Therapien der Zukunft darstellen werden.

Identifikation der Gene

Der Schlüssel zu den veränderten Genen waren Familien, in denen Demenz oder Parkinson-Syndrom gehäuft auftraten. Im Falle des Parkinson-Syndroms wurden bis heute 16 Genorte im Erbgut für familiäre autosomal rezessive und dominante Formen beschrieben. Da nur ein kleiner Teil von etwa 10 % der familiären Fälle derzeit genetisch aufgeklärt werden kann, ist zu erwarten, dass die Liste der Parkinson-Syndrom verursachenden Gene wachsen wird. Der Großteil des Wissens, welches wir bis zum heutigen Zeitpunkt über die Pathogenese der Parkinson-Erkrankung haben, leitet sich von den Genen ab, die im Zusammenhang mit der Erkrankung beschrieben wurden. Das Gen ist somit der erste Hinweis auf den Ort der Funktionsstörung innerhalb der erkrankten Zelle. Weitere Gene werden wie Puzzleteile das komplexe Bild neurodegenerativer Erkrankungen ergänzen und hoffentlich in naher Zukunft einen ent- scheidenden weiteren Schritt im Verständnis der Erkrankung ermöglichen. Unser derzeitiges Parkinson-Demenz-Panel untersucht im Fall von Parkinson 16 Gene, im Fall von Demenzerkrankungen 19 Gene. Die Liste der Gene wird rapide wachsen, nicht zuletzt durch die Möglichkeit, Familien, die von der Erkrankung betroffen sind, durch einen hypothesenfreien Ansatz auf Veränderungen im gesamten Genom im Rahmen einer Forschungsfragestellung zu untersuchen. Wie bei der rein diagnostischen Fragestellung sollte der Ratsuchende auch bei dieser Forschungsfragestellung im Rahmen des Gendiagnostikgesetzes aufgeklärt werden. Dazu gehört insbesondere der Hinweis auf den möglichen Umgang mit Zufallsbefunden, auf die mögliche Vernichtung der Probe nach Abschluss der Untersuchung, auf die Anonymisierung und Verwendung der Probe für weitere Untersuchungen und auf das Recht auf Nichtwissen zu jedem Zeitpunkt.

Ausblick und offene Fragen

Revolutionär aus Sicht der Humangenetik ist die schnelle und kosteneffiziente Sequenzierung von mehreren tausend menschlichen Genen innerhalb weniger Tage. Revolutionär ist zudem der Ausblick in eine personalisierte Medizin, der darauf basiert, dass jede Erkrankung individuelle Unterschiede aufgrund unterschiedlicher genetischer Prädisposition besitzt. Die Hoffnung ist es, mit diesem Wissen eines Tages Krankheiten individuell, also wesentlich gezielter als heute, behandeln zu können. Ein verändertes Gen ist ein wesentlicher Schlüssel zum Verständnis einer Krankheit. Auch wenn die individualisierte Therapie zum Beispiel bei den neurodegenerativen Erkrankungen in weiter Ferne liegt, so wird bereits jetzt die Basis für die Therapien der Zukunft gelegt.

 

Bei aller Euphorie, die die Genetik seit einiger Zeit durchlebt, ist zu bedenken, dass die Ergebnisse der Hochdurchsatz-Sequenzierung Fragen aufwerfen werden, die zum jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden können. Dazu gehört die Identifizierung von bislang unbekannten Varianten im Genom eines Ratsuchenden, Varianten von unklarer Signifikanz (VUS). Dazu gehört, dass in vielen Fällen auch trotz Hochdurchsatz-Sequenzierung die Ursache der Erkrankung nicht gefunden wird, sei es, weil gar keine genetische Ursache vorliegt oder weil die Ursache in den nicht untersuchten Bereichen des Genoms liegt, oder weil erst das Zusammenspiel mehrerer veränderter Gene mit der Umwelt zu der Erkrankung führt, oder weil veränderte Genprodukte (RNAs oder Proteine) die eigentliche Ursache der Erkrankung sind.

Umgang mit Zufallsbefunden

Die Hochdurchsatz-Sequenzierung ist eine Screening-Methode, ähnlich einer Kernspin-Untersuchung. Das Erbgut wird dabei beleuchtet, und es kann passieren, dass Veränderungen gefunden werden, die als Zufallsbefunde bezeichnet werden. Der Umgang mit Zufallsbefunden, insbesondere wenn diese schwerwiegende Konsequenzen für den Patienten haben, ist eine große Herausforderung für den Arzt und Ratsuchenden. Der Ratsuchende muss darüber genau wie über das Auffinden von Varianten unklarer Signifikanz im Vorfeld aufgeklärt werden. Das Ergebnis einer genetischen Untersuchung soll im Rahmen einer Beratung mitgeteilt werden. Das Gendiagnostikgesetz, welches seit Februar 2010 in Deutschland in Kraft ist, hat Richtlinien für die Durchführung der genetischen Diagnostik festgelegt, die sich direkt auch für die Hochdurchsatz-Diagnostik anwenden lassen.

Fazit

Es ist zu hoffen, dass die Hochdurchsatz-Diagnostik in vielen Laboren Einzug erhält und damit nicht nur zu deutlich höheren Aufklärungsquoten von genetisch bedingten Erkrankungen beiträgt, sondern die genetische Diagnostik auch als schnelle, effiziente, kostengünstige und sinnvolle Methode in der Wahrnehmung bei Ratsuchenden, Betroffenen, Ärzten und Wissenschaftlern etabliert. Diesbezüglich sind die Diagnostik-Panels ein Schritt in die richtige Richtung.

Zur Person
Dr. med. Dr. rer. nat. Saskia Biskup
Fachärztin für Humangenetik
Hertie Institut für Klinische Hirnforschung
Praxis für Humangenetik und CeGaT GmbH
Paul-Ehrlich-Straße 17
72076 Tübingen
Deutschland
Fax: ++49/7071/565 44 22
E-Mail:

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