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Neurologie 7. März 2011

Einsatz von Biologicals in der Neurologie

Mehrere Substanzen in Phase-III-Studien

Biologicals sind Medikamente, die biotechnologisch rekombinant hergestellt werden und ihre Wirkung auf molekularer Ebene selektiv an spezifischen Zielmolekülen ausüben – und somit prinzipiell eine fokussierte Therapie mit weniger systemischen Nebenwirkungen anstreben, aber auch zum „proof of principle“ bzw. der biologischen Plausibilität der Involvierung des anvisierten Moleküls innerhalb der jeweiligen (Immun-) Pathogenese einer Erkrankung beitragen.

 

Der vorliegende Artikel gibt einen kurzen Überblick zur Namensgebung, zu Wirkmechanismen, zugelassenen und möglichen Indikationen und potentiellen Nebenwirkungen/Risiken von therapeutischen monoklonalen Antikörpern (mAk) bei ausgewählten neurologischen Erkrankungen.

Entwicklung und Nomenklatur therapeutischer monoklonaler Antikörper

Grundlage für die Entwicklung mAk war die 1975 publizierte Hybridomtechnik, die die Produktion identer und spezifischer Antikörper durch Hybridomzellen ermöglicht. Anfänglich wurden murine (d. h. meist Maus-) Antikörper hergestellt, die aber beim Menschen zu erheblichen immunologischen Reaktionen gegen das verabreichte Fremdeiweiß führten, d. h. es kam zu allergischen Reaktionen bei gleichzeitigem Wirkverlust des murinen mAk durch Ausbildung humaner antiidiotypischer Antikörper. Ab 1984 wurden daher mAk mit einem geringeren oder gar keinem speziesfremden (= weniger immunogenen) Immunglobulinanteil hergestellt: chimäre mAk enthalten 30–40 % Fremdeiweiß, humanisierte mAk nur noch bis zu 10 % und vollständig humane mAk gar kein speziesfremdes Protein.

 

Die Nomenklatur gibt Auskunft über die Speziesherkunft des jeweiligen mAk und das (ursprüngliche) Einsatzgebiet (Tab. 1 und 2).

Zielmoleküle, Wirkmechanismen und (potentielle) Indikationen therapeutischer monoklonaler Antikörper

Im Allgemeinen agieren mAk entweder über

 

  1. Depletion bestimmter (Immun-) Zell-populationen (z. B. Rituximab, Alemtuzumab),
  2. Blockade von Oberflächenmolekülen auf bestimmten (Immun-) Zelltypen (damit Intervention in deren Funktionen/Effekte, z. B. Natalizumab, Daclizumab, Abciximab) oder
  3. Bindung/ Neutralisierung löslicher Faktoren (z. B. Bapineuzumab).

 

Der Grundsatz der Wirkweise von mAk beruht auf der exklusiven Bindung an spezifische Oberflächenmoleküle, von denen angenommen wird, dass sie entscheidend in der jeweiligen (Immun-) Pathogenese einer bestimmten neurologischen Erkrankung involviert sind (Tab. 3). Natalizumab wurde als erster mAk in der Neurologie zugelassen, nämlich 2006 in der Indikation schubförmige Multiple Sklerose. Bevacizumab erhielt 2009 in den USA die Zulassung zur Therapie von Patienten mit Rezidiv eines Glioblastoma multiforme. Alle anderen angeführten mAk befinden sich noch in klinischen Phase-III-Studien, deren Ergebnisse zwischen 2011 und 2013 erwartet werden.

Nebenwirkungen und Risiken therapeutischer monoklonaler Antikörper

Trotz ihrer sehr direkten und spezifischen Effekte verursachen mAk aber auch sekundäre (immunologische) Effekte, die mit der eigentlichen Spezifität des mAk nichts zu tun haben, sondern Folge der Intervention sind, z. B. funktionelle Inhibition von T-Zellen nach B-Zell-Depletion durch Rituximab oder Anstieg regulatorischer T-Zellen während der Immunrekonstitution nach Alemtuzumab. Nebenwirkungen bzw. Risiken sind somit Folge der primären und/oder sekundären Effekte von mAk. Die Depletion spezifischer Zellpopulationen, z. B. durch Rituximab, ist mit einer unmittelbaren systemischen Zytokinfreisetzung verbunden, die je nach Ausmaß wiederum eine akute Infusionsreaktion auslösen kann. Der Gehalt an Fremdeiweiß bei vor allem chimären oder humanisierten mAk ist der Grund für allergische Reaktionen, aber auch Ausbildung neutralisierender Antikörper gegen den jeweiligen mAk. Die lang anhaltende Depletion bestimmter Zellpopulationen oder die Blockade zellspezifischer Oberflächenmoleküle birgt generelle Risiken wie opportunistische Infektionen und Neoplasien. Spezielle Risiken betreffen Alemtuzumab, hier kann es zum Phänomen der sogenannten „Rekonstitutionsautoimmunität“ (Auftreten von sekundären Autoimmunerkrankungen wie Autoimmunthyreoiditis, idiopathischer thrombozyto-penischer Purpura und Goopasture Syndrom) kommen, und Bapineuzumab, wo Fälle von Hirnödemen auftraten.

Sorgfältige Nutzen-Risiko-Evaluation

Die zum Teil sehr deutlichen Therapieerfolge von mAk, z. B. durch Natalizumab in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose oder Bavacizumab in der Behandlung rezidivierender Glioblastome, rechtfertigen die (weitere) Entwicklung dieser hochspezifischen und effektiven Therapeutika. Andererseits ist es offensichtlich, dass die Spezifität dieser mAk bzw. deren spezifische Intervention auch für (Neurologen bislang unerwartete/ungewohnte) Nebenwirkungen und vor allem Risiken verantwortlich zeichnen. Somit ist es unumgänglich, die Anwendung mAk einer individuellen und äußerst verantwortungsvollen Nutzen- Risiko-Evaluation zu unterziehen.

 

In diesem Zusammenhang steht auch außer Frage, dass, wenn einerseits Ergebnisse von Phase-III-Studien nur moderate therapeutische Nutzen zeigen oder andererseits nach Zulassung eines mAk Risiken hinzukommen oder gegenüber früherer Annahmen steigen, dass dann eine therapeutische Anwendung jenes mAk nicht gerechtfertigt ist.

Tabelle 1 Nomenklatur therapeutischer monoklonaler Antikörper (modifiziert nach Buttmann & Wiendl 2010)
Vorsilbe (ursprüngliches) Indikationsgebiet Spezies Endigung
NN - li(m)- immun -o- mouse -mab monoclonal antibody
  - ne(u)- neural -a- rat    
  - mu(l)- muskulär -xi- chimär    
  - tu(m)- tumor -zu- humanisiert    
  - ci(r)- circulatorisch -u- human    
Tabelle 2 Beispiele und Indikationen therapeutischer monoklonaler Antikörper
Vorsilbe (ursprüngliches) Indikationsgebiet Spezies Endigung Neurologische (potentielle) Indikation
Nata- -li- -zu- -mab Multiple Sklerose (EU Zulassung 2006)
Ocre- -li- -zu- -mab Multiple Sklerose
Dac- -li- -zu- -mab Multiple Sklerose
Ri- -tu- -xi- -mab Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica, Myasthenie, Multifokal Motorische Neuropathie, Immunneuropathien, ZNS Lymphom, Neurosarkoidose, u.a.
Alem- -tu- -zu- -mab Multiple Sklerose, Einschluss-körperchenmyositis
Ofa- -tum- -u- -mab Multiple Sklerose
Bapi- -neu- -zu- -mab Demenz vom Alzheimertyp
Sola- -ne- -zu- -mab Demenz vom Alzheimertyp
Beva- -ci- -zu- -mab Glioblastom (US Zulassung 2009), Neurofibromatose
Ab- -ci- -xi- -mab Schlaganfall
Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger, MSc
Arbeitsgruppe Neuroimmunologie und Multiple Sklerose
Universitätsklinik für Neurologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-24260
E-Mail:

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