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Neurologie 7. März 2011

Genetische Diagnostik bei hereditären Polyneuropathien

Michaela Auer-Grumbach, Graz

Nach klinischer Zuordnung gezielte Sequenzierung

Hereditäre Polyneuropathien sind die häufigsten vererbten neurologischen Erkrankungen. Ihr Hauptmerkmal sind –  meist symmetrische – distale Paresen und Atrophien an den oberen und unteren Extremitäten, Fußdeformitäten und variable sensible Ausfälle. Die Muskeleigenreflexe sind oft abgeschwächt, fehlen oder sind auch gelegentlich gesteigert. Hinzu kommen Zusatzsymptome bei bestimmten genetischen Subtypen [1, 2]. Der Krankheitsbeginn liegt oft in der Kindheit oder im Jugendalter, selten treten Symptome aber auch erst im späten Erwachsenenalter auf. Der Verlauf ist üblicherweise langsam chronisch progredient. Die Weitergabe auf die Nachkommen folgt häufig einem autosomal dominanten Erbgang, jedoch ist auch eine autosomal rezessive bzw. x-gebundene Vererbung bzw. ein sporadisches Auftreten möglich. Klinisch-genetische Studien in den letzten beiden Jahrzehnten haben eine enorme Heterogenität sowohl bezogen auf den Phänotyp als auch Genotyp gezeigt. Mittlerweile sind Mutationen in mehr als 40 verschiedenen Genen als Ursache hereditärer Polyneuropathien beschrieben worden.

 

Nach den Erstbeschreibern wird die klassische Verlaufsform auch als hereditäre motorisch-sensible Neuropathie (HMSN) bzw. Charcot-Marie-Tooth (CMT) Syndrom bezeichnet [1]. Überwiegen motorische Ausfälle so spricht man von einer distalen hereditären motorischen Neuropathie (dHMN, diese entspricht der distalen spinalen Muskelatrophie = dSMA) [3]. Bei hereditären sensiblen (und autonomen) Neuropathien (HSN, HSAN) stehen wiederum sensible Ausfälle und trophische sowie gelegentlich autonome Störungen im Vordergrund [4].

 

Eine weitere Sonderform bilden die hereditären Polyneuropathien mit Neigung zu Druckläsionen (HNPP = hereditary neuropathy with liability to pressure palsies), bei welchen es durch eine starke Überempfindlichkeit der peripheren Nerven zum gehäuften Auftreten von Parästhesien und vorübergehenden Paresen kommt [5].

Klassifikation

Für die erfolgreiche genetische Klassifikation werden vier wesentliche Kriterien herangezogen:

 

  1. Phänotyp: klassisch, oder + Zusatzsymptome, Zeitpunkt des Krankheitsbeginns (ein sehr früher Krankheitsbeginn und schwerer Verlauf entsprechen beispielsweise der historischen Klassifikation eines Dejerine-Sottas-Syndroms = DSS).
  2. Erbgang: autosomal dominant, autosomal rezessiv, x-gebunden.
  3. Ergebnis der elektrophysiologischen Untersuchung bezogen auf die motorische Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) des N. medianus (oder N. ulnaris):
  4. HMSN1 (= CMT1): demyelinisierend, NLG des N. medianus < 38 m/ sec.
  5. HMSN2 (= CMT2): axonal, deutliche Verminderung der Amplituden, NLG des N. medianus > 38 m/sec.
  6. CMT intermediär: gemischte axonal-demyelinisierende Neuropathie an den oberen und unteren Extremitäten.
  7. dHMN: rein motorische Ausfälle, sensible NLG ist unauffällig oder weicht nur minimal ab. Die NLG-Befunde sind aber oft auch innerhalb einer Familie variabel, sodass eine Abgrenzung von einer HMSN2 (CMT2) dann nicht möglich ist.
  8. HSN, HSAN: die sensiblen NLGs sind verlangsamt oder nicht messbar, gleichzeitig findet sich aber meistens auch einen axonale Schädigung der motorische Nerven an den unteren Extremitäten.
  9. HNPP: die NLG ist fast immer pathologisch, es findet sich eine sensomotorische axonal-demyelinisierende Polyneuropathie, mit sehr häufig besonderer Verlangsamung der NLG an den Engpassstellen.
  10. Ethnische Herkunft des Patienten: in bestimmten Ländern (Türkei, Pakistan etc.) mit einer hohen Konsanguinitätsrate, sind autosomal rezessiv vererbte Untergruppen wesentlich häufiger.

Vor Einleitung der genetischen Diagnostik muss unter Berücksichtigung des jeweiligen Phänotyps, Erbgangs und der Herkunft des Patienten eine Zuordnung zu einer der unter Punkt 3 aufgelisteten Hauptgruppen angestrebt werden. Die häufigste Untergruppe stellt die HMSN (CMT) 1 dar, gefolgt von der HNPP, dann der HMSN (CMT) 2 und der dHMN. Weit seltener kommt die HSN (HSAN) vor. Die dHMN und die HSN /HSAN, die häufig sowohl klinisch als auch elektrophysiologisch starke Ähnlichkeiten mit der HMSN2 (CMT2) zeigen, werden daher auch gelegentlich als besondere Verlaufsform der HMSN2 (CMT2) eingestuft.

Genetische Diagnostik bei HMSN (CMT) 1

Die HMSN (CMT) 1 kommt am häufigsten vor, der Phänotyp und der Verlauf sind klassisch, Zusatzsymptome sind selten. Entsprechend den nunmehrigen Erfahrungen wird die Testung der CMT-Gene in der Reihenfolge wie in Tabelle 1 gezeigt empfohlen. Aus ökonomischen Gründen sollten alle weiteren möglichen HMSN (CMT) 1-Gene, in denen Mutationen einen nur geringen oder minimalen Prozentsatz ausmachen, nur bei spezieller Indikation getestet werden. Eine Testung dieser Gene sollte im Rahmen von Forschungsprojekten angestrebt werden [1, 2].

Genetische Diagnostik bei HNPP

Der Phänotyp ist hier meist klassisch und rasch erkennbar. Die PatientInnen weisen zwar bei der klinischen Untersuchung oft keine typischen CMT-Merkmale auf, berichten aber über rezidivierende Lähmungen und immer wiederkehrende Parästhesien, die durch nur minimale Druck- belastung oder Traumen ausgelöst werden. In den meisten Fällen findet man als Ursache eine Deletion am Chromosom 17p11.2 (im Bereich des PMP22-Gens). Ist dieser Gentest negativ, so wird eine Sequenzierung des PMP22-Gens empfohlen, da auch Punktmutationen in diesem Gen zu einer HNPP führen können [5].

Genetische Diagnostik bei HMSN (CMT) 2

Die HMSN (CMT) 2 ist wesentlich seltener als die HMSN (CMT) 1, der Krankheitsbeginn ist oft später, der Verlauf dann aber oft deutlich progredient. In 20 % aller PatientInnen mit HMSN (CMT) 2 wird die Erkrankung durch eine Mutation im MFN2 (mitofusin 2)-Gen verursacht, wobei hier sowohl ein autosomal dominanter als auch autosomal rezessiver Erbgang möglich ist. Selten können Mutationen im MFN2-Gen auch zu einem dHMN-Phänotyp oder zu einer komplizierten hereditären spastischen Paraparese (CMT + Spastik der unteren Extremitäten) führen. Tabelle 2 fasst die wichtigsten Gene zusammen, die bei einer HMSN (CMT) 2 getestet werden sollten [1, 2].

Genetische Diagnostik bei HSN (HSAN)

Die Diagnose einer HSN wird dann gestellt, wenn sensible Störungen vorherrschen und zum Phänotyp einer HMSN (CMT) 2 mit geringen oder auch deutlichen motorischen Ausfällen eine ausgesprochene Neigung zu Entwicklung von Fußulzera hinzukommt, die dann auch zu oft zu Amputationen führen. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant (HSN; HSAN Typ 1) oder autosomal rezessiv (HSN, HSAN Typ II–V). Typ I und II beginnen im Kindes-, Jugend- oder frühen Erwachsenenalter, Typ III–V sind kongenitale bzw. sehr früh beginnende Formen und spielen daher in der Erwachsenenneurologie kaum eine Rolle [4].

Bei Verdacht auf eine HSN1 (autosomal dominante Vererbung) wird für die Routinediagnostik folgendes Vorgehen empfohlen: Sequenzierung des

  1. RAB7 ( RAB7, member RAS oncogene family Gen)
  2. SPTLC1 (serine palmitoyl transferase long chain base subunit 1 Gen), Exon 5 und 6
  3. ATL1 (atlastin1 Gen): wenn zusätzlich eine Paraspastik der unteren Extremität besteht.

Bei Verdacht auf eine HSN2, erkennbar durch eine autosomal rezessive Vererbung, den Krankheitsbeginn in der Kindheit und fast ausschließlich sensiblen Ausfällen mit schweren trophischen Störungen an den Händen und Füßen, Screeening des

  1. HSN2 (hereditary sensory neuropathy type II, WNK1 Gen),
  2. FAM 134b (family with sequence similarity 134, member B Gen).

Bei sporadischem Auftreten einer HSN, Vorgehen wie für die HSN1 bei spätem Krankheitsbeginn, bei Beginn in der Kindheit wie HSN2.

Genetische Diagnostik bei HMSN-Phänotyp mit typischen Zusatzsymptomen

Gelegentlich findet man zusätzlich zum CMT-Phänotyp Symptome, die es erlauben, die genetische Diagnostik ganz gezielt zu veranlassen (Tab. 3). Diese Zusatzsymptome treten oft auch innerhalb einer Familie variabel auf, weshalb auch immer auf die Bedeutung der Erhebung der genauen Familienanamnese hingewiesen wird. In diesen Fällen kann dann die in Tabelle 1 bzw. 2 gezeigte Standardabklärung umgangen werden und somit eine erfolgreiche und kostengünstige Diagnostik erreicht werden [1, 2].

Ausblick

Die Sequenztechnologie hat in den letzten Jahren eine dynamische und revolutionäre Entwicklung durchgemacht, durch die auch die gleichzeitige Sequenzierung mehrere bzw. aller bisher bekannten CMT-Gene möglich geworden ist und die Kosten erheblich reduziert werden konnten. Auch ist es möglich geworden, das gesamte Genom eines Individuums zu sequenzieren. Dadurch besteht die berechtigte Hoffnung, dass die genetischen Grundlagen von Krankheiten – so auch der hereditären Polyneuropathien – zukünftig noch besser verstanden werden und sich dadurch auch eventuell neue Möglichkeiten für Prävention und Behandlung ergeben.

Die Interpretation der dadurch erhobenen umfassenden Daten ist aber bislang noch schwierig und wirft viele Wertefragen auf, sodass die unmittelbare Umsetzung dieser Möglichkeiten in die diagnostische Praxis wohl noch auf sich warten lassen wird.

 

1 Reilly MM, Shy ME (2009) Diagnosis and new treatments in genetic neuropathies. J Neurol Neurosurg Psych 80:1304-1314.

2 Bird T (2011) Gene reviews (Internet). Seattle (WA), University of Washington.

3 Irobi J, Dierick I, Jordanova A, Claeys KG, De Jonghe P, Timmerman V (2006) Unraveling the genetics of distal hereditary motor neuronopathies. Neuromolecular Med 8:131-146.

4 Auer-Grumbach M, Mauko B, Auer-Grumbach P, Pieber Th (2006) Molecular genetics of hereditary sensory neuropathies. Neuromolecular Med 8:147-158.

5 Chance PF (2006) Inherited focal, episodic neuropathies: hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and hereditary neuralgic amyotrophy. Neuromolecular Med 8:159-174.

Tabelle 1 Basisdiagnostik (unabhängig vom Erbgang)
1. PMP22 (= peripheral myelin protein 22 gene; Duplikationsscreening)
2. GJB1 (gap junction protein beta1 gene; bei Verdacht auf eine x-chromosomale Vererbung = CMTX. Die Testung ist nicht erforderlich, wenn eine eindeutige Vererbung vom Vater auf den Sohn im Stammbaum erkennbar ist.
3. MPZ (= myelin protein zero gene)
4. PMP22 (Suche nach Punktmutationen)
Bei Verdacht auf eine autosomal rezessive Vererbung (nur Geschwister sind betroffen, Konsanguinität der Eltern):
5. SH3TC2 (SH3 domain and tetratricopeptide repeats 2 = KIAA1985 gene), Exon 11
6. GDAP1 (ganglioside induced differentiation associated protein 1 gene)
Tabelle 2 Basisdiagnostik (unabhängig vom Erbgang)
1. GJB1 (gap junction protein beta1 gene; bei Verdacht auf eine x-chromosomale Vererbung = CMTX. Die Testung ist nicht erforderlich, wenn eine eindeutige Vererbung vom Vater auf den Sohn im Stammbaum erkennbar ist.
2. MPZ (= myelin protein zero gene)
3. MFN 2 (= mitofusin 2 gene)
Wenn motorische Symptome deutlich überwiegen (Verdacht auf dHMN)
4. HSP22 (= heat shock 22 kDa protein 8 gene = HSPB8)
5. HSPB27 (= heat shock 27 kDa protein 1 gene = HSPB1)
Bei Verdacht auf eine autosomal rezessive Vererbung (nur Geschwister sind betroffen, Konsanguinität der Eltern):
6. GDAP1 (ganglioside induced differentiation associated protein 1 gene)
Tabelle 3 Gezielte genetische Diagnostik
Phänotyp, typische Zusatzsymptome Empfohlene Gene
Skoliose , Stimmbandlähmung (Heiserkeit), Körpergröße im unteren Normbereich, Mitbeteiligung der Schultergürtelmuskulatur, bei Kindern eventuell Arthrogrypose bei Geburt, Phänotyp einer kongenitalen dHMN TRPV4 (transient receptor potential vanniloid 4 gene); Screening beginnen mit Exons 4-6, wenn negative gesamtes Gen sequenzieren
Starke Skoliose, autosomal rezessiver Erbgang SH3TC2 (SH3 domain and tetratricopeptide repeats 2 = KIAA1985 gene), Screening beginnen mit Exon 11, wenn negativ gesamtes Gen sequenzieren
HMSN (CMT) 1, 2 oder intermediate + Hörschädigung MPZ (myelin protein zero gene)
Krankheitsbeginn in den ersten Lebensjahren, sehr schwerer Verlauf, meist HMSN (CMT) 1, oft sporadisch („Dejerine Sottas Syndrom = DSS) MPZ (myelin protein zero gene), PMP22 (peripheral myelin protein22 gene)
(Überwiegend) dHMN Phänotyp, asymmetrische Muskelatrophie initial beschränkt auf M. interosseus dorsalis I und Thenarmuskulatur, lebhafte Muskeleigenreflexe +/- Spastik BSCL2 (Berardinelli Seip congenital lipodystrophy 2 gene), Exon 3
HMSN (CMT) 2 mit Atrophie des N. opticus MFN2 (mitofusin 2)
HMSN (CMT) 1, 2 oder intermediate + ausgeprägte symmetrische Atrophie aller kleinen Handmuskeln, keine Vererbung von Vater auf Sohn GJB1 (gap junction protein beta1 gene)
Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Michaela Auer-Grumbach
Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel
Universitätsklinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Stiftingtalstraße 24
8010 Graz
Fax: ++43/316/30 36 99
E-Mail:

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