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Neurologie 7. März 2011

Rezente Entwicklungen in der Neurogenetik

Alexander Zimprich, Wien

Technologischer Fortschritt als Motor

Als Mediziner haben wir in der Regel keine systematische Ausbildung in der Genetik und Molekularbiologie erfahren. Gleichzeitig hat es in den letzten 10 bis 20 Jahren, insbesondere seit der Fertigstellung des humanen Genomprojektes, enorme Fortschritte auf diesen Gebieten gegeben. Da für das Verständnis der medizinisch genetischen Literatur ein zum Teil sehr umfangreiches Vorwissen nötig ist, möchte ich in meinem Vortrag auf einige grundlegende genetische Themen näher eingehen.

Monogenetische Erkrankungen

Große Erfolge gab es in den letzten Jahrzehnten vor allem bei der Entschlüsselung Mendelscher, also monogenetischer, Erkrankungen. (In der gängigen Vorstellung werden monogenetische Erkrankungen geradezu mit genetisch bedingten Erkrankungen gleichgesetzt, obwohl die Genetik bei komplexen Erkrankungen eine nicht minder wichtige Rolle spielt).

Die Methode der Wahl zur Entschlüsselung monogenetischer Erkrankungen ist konzeptionell einfach. Am Beginn steht die Ermittelung des Suszeptibilitäts-Genortes mittels Kopplungsanalyse. Ausgangspunkt ist dabei eine große Familie (vorzugsweise mit mehren betroffenen Personen). Dabei sucht man nach jenen chromosomalen Abschnitten, die allen erkrankten Personen in der Familie gemeinsam sind. Je nach Lage und exakter Größe dieser Region können sich aber mehrere dutzend bis hundert Gene darin befinden. Nun gilt es Gen für Gen die genaue Nukleotidabfolge zu ermitteln (Sequenzieren). Mehrere Jahre können so vergehen, bis man das Krankheitsgen identifiziert hat. Seit wenigen Monaten existieren jedoch neue Methoden, mit denen es möglich ist, den gesamten proteinkodierenden Teil des menschlichen Genoms innerhalb weniger Tage zu analysieren (Exom-Sequenzierung).

Komplexe, nicht mendelsche Erkrankungen

Seit geraumer Zeit weiß man, dass das Erkrankungsrisiko auch bei komplexen, nicht mendelschen Erkrankungen durch genetische Varianten beeinflusst werden kann.

Niedrig-Risikoallele erhöhen die Wahrscheinlichkeit, mit der eine bestimmte Erkrankung auftritt, nur geringfügig. Die allermeisten Träger solcher Varianten bleiben zeitlebens von der Erkrankung verschont. Pro Allel Variante erhöht sich das Risiko um etwa 50 %. In anderen Worten: Nimmt man das Lebenszeit-Risiko für eine bestimmte Erkrankung mit etwa 1 % an, dann haben Träger eines solchen Niedrig-Risikoallels ein 1,5 %iges Risiko.

Niedrig-Risikoallele werden mittels Genomweiter Assoziationsanalysen (GWA) ermittelt. Bei einer GWA wird die DNA von mehreren hundert bis vielen tausend Patienten mit ebenso vielen gesunden Kontrollen verglichen und hunderttausende Genvarianten, so genannte Single Nukleotid Polymorphismen (SNPs), genotypisiert. Ein SNP stellt die einfachste Form einer genetischen Variation dar. An einer bestimmten Stelle im Genom ist ein Nukleotid durch ein anderes ersetzt, also z. B. statt einem Adenin (A) findet sich eine Cytosin (C). In den meisten Fällen haben diese Veränderungen keinen Einfluss auf Protein-Form oder -Menge. Man nimmt an, dass es insgesamt etwa 10 Millionen SNPs im menschlichen Genom gibt, wobei aber nur etwa 1 Million mit einer Frequenz von 5 % und darüber vorkommen (häufige, „common“ SNPs). Nur diese häufigen SNPs werden bei GWAs untersucht. Dabei wird die Frequenz jedes einzelnen SNPs in der Patientengruppe mit der in der Kontrollgruppe verglichen. Findet sich eine signifikante Abweichung in einer der beiden Gruppen, deutet das darauf hin, dass diese Variante (bzw. das Gen, in der sich die Variante befindet) mit der Erkrankung in einem Zusammenhang steht. Dabei ist es nicht die SNP-Variante selbst, die das Erkrankungsrisiko verursacht, sondern genetische Varianten in unmittelbarer Nähe des getesteten SNP. Ursächliche Variante und positiv getesteter SNP befinden sich in räumlicher Nähe auf dem gleichen Chromsomenabschnitt, und werden gemeinsam vererbt (Linkage disequilibrium). Man nimmt an, dass die eigentlich ursächliche Variante nur geringfügig das Expressionsniveau des Gens oder, im Falle von Aminosäureveränderungen, die räumliche Struktur eines Proteins ändert. Allzu dramatische Veränderungen würde man eher nicht erwarten, sonst wäre der Effekt stärker. Der große Vorteil einer GWA liegt in der umfassenden genomweiten und hypothesenfreien Herangehensweise. Ein Nachteil dieser Methodik besteht in der Unmenge der zu analysierenden Einzeldaten. Um die echt positiven SNPs von den falsch positiven verlässlich zu trennen, benötigt man entweder einen sehr niedrigen Signifikanzwert (p < 10-8 ), oder man genotypisiert die weniger stark positiven SNPs (10-5 bis 10-3) in einem zweiten unabhängigen Patientenkollektiv.

Technologieschübe

Es waren immer die technologischen Entwicklungen, die den Fortschritt in der Genetik vorantrieben. So war es die Kartierung der genetischen Marker bzw. die Fertigstellung des Humanen Genomprojektes, die die positionelle Klonierung der ersten Hochrisikogene ermöglicht haben. Es war die Entwicklung der DNA-Chip-Technologie, die die Entdeckung von Niedrigrisikogene vorantrieb. So stehen wir erneut vor einem technologischen Wandel. Die rasanten Fortschritte in der Sequenziertechnologie machen es seit wenigen Monaten möglich, den gesamten proteinkodierenden Teil eines Patienten innerhalb weniger Tage komplett zu sequenzieren. Es ist daher zu erwarten, dass in den nächsten Jahren eine Reihe weiterer familiärer Hochrisikogene identifiziert werden. Man darf nicht vergessen, dass bisher nur ein kleiner Teil aller vermuteten Hochrisikogene entdeckt ist.

Zur Person
Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Alexander Zimprich
Universitätsklinik für Neurologie
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400-6215
E-Mail:

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