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Abb. 1: RELY-Studie: Primärer Endpunkt, embolische Ereignisse und Insult

Abb. 2: RELY: Hämorrhagischer Insult

Abb. 3: ROCKET-AF: Insult und nichtzerebrale Embolien

 
Neurologie 2. März 2011

Nach RELY und ROCKET AF

Max Pichler, Salzburg

Genügend Evidenz für effiziente Schlaganfallprävention?

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung und ein wesentlicher Faktor für zerebrale Embolien im Alter. Das Risiko für den Insult ist für alle Formen eines Vorhofflimmerns, ob paroxysmal, persistent oder permanent, ist ähnlich erhöht. Während das Vorhofflimmern unter 60 Jahren eine Inzidenz von 1 % zeigt, steigt diese beim über 60-Jährigen auf 4 % und beträgt beim über 80-Jährigen 10 % (Framingham, ATRIA = anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation).

Daten des österreichischen Stroke-Registers

Daten des Austrian Stroke Registry ergaben bei über 80-Jährigen ein Insultrisiko von 23,5 %, das Vorliegen eines Vorhofflimmerns verdoppelte die Mortalitätsrate nahezu im Vergleich zu Personen ohne Vorhofflimmern (25 % versus 14 %).

 

Etwa 15–25 % aller Insulte sind Folge des Vorhofflimmerns. Vorhofflimmern ist insgesamt bei Frauen häufiger Ursache eines Insultes, da diese länger leben.

Kein Warnfenster beim Insult bei Vorhofflimmern

Der typische Insult bei Vorhofflimmern ist groß und kommt abrupt ohne Vorwarnung. Der Insult kommt also ohne vorangegangene TIA, Es gibt kein „Warnfenster“, um vorbeugend nach einer entsprechenden Warnung zu intervenieren. Daher ist eine entsprechende gerinnungshemmende Prophylaxe so wichtig.

Vitamin K-Antagonisten

Orale Vitamin K-Antagonisten (OAK, Sintrom®, Marcoumar®) werden heute als First Line-Medikation bei Patienten mit mäßigem oder erhöhten Insultrisiko (CHADS-Score >/= 2) eingesetzt. In Studien konnte damit eine Senkung des Insultrisikos um etwa 60 % erzielt werden. Trotzdem bleiben bei der oralen Vitamin K-Antikoagulation viele Fragen offen (Tab. 1).

So besteht die Notwendigkeit eines häufigen Monitorings, um den INR-Wert im therapeutischen Zielwert zu halten; sogar in den großen klinischen Studien gelang es nur in etwa 60 % des Zeitraumes den Patienten im therapeutischen INR-Zielbereich zu halten. Es besteht eine Vielzahl von Interaktionsmöglichkeiten mit Medikamenten oder auch der Nahrung, und ein nicht unerheblicher Teil von Patienten mit einer Indikation für eine orale Antikoagulation laut Guidelines wird vom Arzt gar nicht auf diese eingestellt.

Neue Antikoagulatien

In letzter Zeit wurden neue orale Antikoagulantien entwickelt, die grundsätzlich in zwei Kategorien einzuteilen sind:

  1. Thrombin-Inhibitoren, wie z. B. Dabigatran und
  2. direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie Rivaroxaban oder Apixaban und andere mehr.

Für Dabigatran und Rivaroxaban liegen nun die ersten großen klinischen Studien bei Vorhofflimmern vor.

 

In der RELY-Studie (New England Journal of Medicine Dec. 2009) mit 18.000 Patienten wurden Patienten mit Vorhofflimmern (CHADS-Score 2,1) und Insultrisiko in drei Arme randomisiert, entweder orale Antikoagulation (Warfarin, INR 2,0-3,0), niedrig dosiertes Dabigatran (2 x 110 mg/Tag) oder höher dosiertes Dabigatran (2 x 150 mg/Tag) (Abb. 1).

Das Ergebnis war interessant: Die niedrigere Dabigatran Dosis – 110 mg 2 x tgl. – zeigte eine Noninferiority gegenüber der oralen Antikoagulation, bezogen auf embolische Ereignisse und Insult. Besonders überraschend war aber, dass die höhere Dosis – 150 mg 2 x tgl. – der oralen Antikoagulation bezüglich Insulte überlegen war und auch gegenüber der niedrigen Dosis von Dabigatran besser abschnitt. Zudem zeigten beide Dosisvarianten von Dabigatran eine deutliche Senkung der inrakraniellen Blutungsrate!

 

Die „maior“ Blutungsraten waren vergleichbar mit einem gering höheren Anteil an gastrointestinalen Blutungen bei Dabigatran (Abb. 2).

 

In der ROCKET AF-Studie, welche beim AHA-Kongress in Chicago (November 2010) vorgestellt wurde, wurde Rivaroxaban 1 x tgl. (20 mg) gegenüber der OAK (Warfarin, INR 2,5-3,0) bei jeweils 7.000 Patienten mit Vorhofflimmern und zwei Risikofaktoren für Insult (CHADS Score 3,4) verglichen (Abb. 3).

 

Im primären Endpunkt (Insult und nicht-zerebrale Embolien) zeigte sich eine Nicht-Inferiorität des Rivaroxaban gegenüber dem Warfarin (OAK). Die Ereignisrate betrug 1,71 (Rivaroxaban) versus 2,16 (Warfarin), RR 0,79 (0,66-0,96). Die Häufigkeit von „maior“ Blutungen war vergleichbar. Auch hier zeigte sich eine geringere intrazerebrale (-40 %) und weniger tödliche Blutungen mit Rivaroxaban. Diese beiden großen Studien bei Vorhofflimmern belegen das große Zukunftspotential der neuen oralen Antikoagulantien, namentlich Thrombin-Inhibitoren und oraler Faktor Xa-Inhibitoren, welche leichter handhabbar als OAKs sind (kein Monitoring, weniger Interaktionen), einen rascheren Wirkungseintritt zeigen und in der Effizienz gegenüber oralen Antikoagulantien gleich effektiv (niedrigere Dosis Dabigatran, Rivaroxaban) oder potenter (höhere Dosis Dabigatran = 2 x 150 mg/Tag) sind.

 

Bezüglich der Sicherheit zeigt sich eine geringere Rate an hämorrhagischen Insulten oder tödlichen Blutungskomplikationen (Tab. 2).

 

Ein direkter Vergleich beider Studien ist schwer möglich. Das Patientenkollektiv ist unterschiedlich (CHADS-Score 2,1 in RELY versus 3,3 in ROCKET AF), das Design ist unterschiedlich (RELY: offene Randomisierung zu Warfarin versus verblindeter Dosis von Dabigatran, ROCKET: doppelblinde, doppeldummy Studie).

 

Dabigatran (Pradaxa®) wurde nunmehr in den USA und Kanada zur Thromboembolie-Prophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen.

 

Literatur

1 RELY: Connolly SJ, NEJM 2009; 361: 1130

2 ROCKET AF: AHA-Meeting, Chicago, November 2010

Zur Person
Prim. Univ.-Prof. Dr. Max Pichler
Universitätsklinik für Innere Medizin II, Kardiologie und internistische Intensivmedizin
Paracelsus Medizinische Privatuniversität
Müllner Hauptstraße 48
5020 Salzburg
Fax: ++43/662/4482-4111
E-Mail:
Tabelle 1 Orale Vitamin K-Antagonisten
Vorteile Nachteile
> 60 Jahre Einsatz/ Erfahrung zahlreiche Studien erfordert häufiges Monitoring schmales therapeutisches Fenster
im therapeutischen Bereich effektiv
(60 % Insultverringerung)
oftmalige Dosisanpassung nötig
relativ preisgünstig Interaktionen mit Medikamenten und Nahrung
rasches wirksames Antidot verfügbar langsamer Wirkungsbeginn
  Widerstand von Patienten und Arzt
Tabelle 2 RELY verglichen zu ROCKET AF
n 18.113 > 14.000
Design PROBE design Random. doppelblinde, doppeldummy Studie
Medikation Dabigatran
2 x tgl.
Rivaroxaban
1 x tgl.
Primärer Endpunkt Effizienz: Insult (inkl. hämorrhagischer) und periphere Embolien Effizienz: alle Insulte und nicht-ZNS Embolien
  Sicherheit: mayor Bleeding Sicherheit: mayor bleeding und klinisch relevante nicht-mayor bleedings

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