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Neurologie 5. Juli 2010

Alzheimertherapie – Gibt es eine Zukunft?

Trotz intensiver Forschung nur kleine Fortschritte

Jedes Jahr werden Milliarden Euro in die Erforschung neuer Arzneimittel zur Therapie der Alzheimer’schen Erkrankung investiert, die Erfolge sind jedoch bescheiden. Zur Symptombehandlung stehen derzeit drei Cholinesterase-Inhibitoren und ein NMDA-Rezeptor-Modulator zur Verfügung. Ziel ist aber, auch krankheitsmodifizierende Substanzen zu finden.

„Ein Grundproblem der Entwicklung neuer therapeutischer Substanzen ist die unvollständige Kenntnis der Ätiopathogenese dieser Erkrankung“, betonte Dr. Manfred Windisch, CEO und Präsident von JSW Life Sciences GmbH, Grambach, auf der 22. Jahrestagung der Österreichischen Alzheimer Gesellschaft in Graz. Daher werden in der Forschung unterschiedliche Kernmerkmale der Alzheimererkrankung (AD) als Ansatzpunkte zur Beeinflussung der pathologischen Kaskade fokussiert (Tab.1). „Möglicherweise müssen wir aber auch die bisher verwendeten Studiendesigns überdenken“, unterstrich Windisch.

Cholinerge Ansatzpunkte

Nach wie vor besteht großes Interesse an symptomatisch wirksamen Arzneimitteln, wie zum Beispiel neuen Azetylcholinesterase-Inhibitoren, vor allem um diese mit anderen Wirkmechanismen zu koppeln, etwa mit einer Modulation der Abeta-Expression, mit antioxidativen Effekten oder antiaggregatorischer Wirkung. Mit einigen dieser Substanzen wie etwa Ladositigil oder Memoquin sind Studien geplant. Muscarinische Agonisten befinden sich in fortgeschrittenen Phase-I-Studien. Nikotinerge Agonisten zeigten in Phase-II-Studien kontroversielle Ergebnisse.

Dimebon, ein in Russland seit vielen Jahren verwendetes Antihistaminikum mit cholinerger Wirksamkeit hat in einer Phase-II-Studie bei 183 Patienten mit milder bis mittelgradiger AD zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Kognition, des Allgemeinzustands, der Verhaltensabnormalitäten sowie der Aktivitäten des täglichen Lebens geführt. Dieser Effekt blieb über eine Zeitspanne von 52 Wochen bestehen. Derzeit laufen zwei Phase-III-Studien, die Ergebnisse werden frühestens 2011 erwartet.

Modulation des A-beta-Metabolismus

Viele der in klinischer Testung befindlichen Behandlungsstrategien fokussieren die Amyloid-Pathologie, wobei der Immuntherapie höchste Priorität beigemessen wird. 80 Prozent dieser Untersuchungen betreffen aktive oder passive Impfversuche. Ein österreichisches Unternehmen, das auf aktive Immunisierung mit so genannten Mimotopen zählt, hat bereits die Phase II der klinischen Testung erreicht. Endgültige Aussagen über die Effekte auf die Kognition und das Nutzen-Risiko-Verhältnis werden die Ergebnisse der Phase III bringen.

Für Substanzen, welche die Amyloid-Aggregation beeinflussen, konnte bislang keine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Allerdings geben Substanzen, die metallbindende Proteine beeinflussen, indem sie als Chelatoren wirken, Anlass zu einem gewissen Optimismus. In einer randomisierten Phase-II-Studie mit dem Clioquinol-Derivat PBT-2 an 78 Patienten wurde nicht nur eine dosisabhängige Reduktion von CSF A-beta1-42 erzielt, sondern auch eine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Große Hoffnung wurde in Gamma-Sekretase-Modulatoren (GSM) gesetzt, die jedoch bisher nicht erfüllt wurden. Gamma-Sekretase-Inhibitoren wie LY450139 zeigten in Phase-I- und Phase-II-Studien keine positiven Effekte auf die Kognition, trotzdem sind Phase-III-Untersuchungen bereits im Gang.

Gegen die Taupathologie

Neurofibrilläre Pathologien sind das zweitwichtigste Merkmal dieser Erkrankung. Diese korrelieren mit der kognitiven Leistungsfähigkeit. Die therapeutische Strategie ist die Verhinderung neurofibrillärer Tangles durch Beeinflussung der Phosphorylierung, der Blockade oder Modulation von Kinasen oder die Inhibierung der Ausbildung von potentiell toxischen Aggregaten.

Die vorerst forcierten Inhibitoren der GSK-3β zeigten jedoch bereits bei niedrigen Dosierungen hepatotoxische und nephrotoxische Nebenwirkungen. Versuche, die Dephosphorylierung über eine Aktivierung der Phosphatasen zu erhöhen, befinden sich in frühem präklinischem Stadium. Vor einem Jahr wurden jedoch Daten einer größeren Studie an insgesamt 321 Patienten mit Methylenblau (Rember) präsentiert, die auf eine positive kognitive Wirksamkeit hinweisen. Es zeigte sich jedoch keine Dosis-Wirkung-Beziehung, auch fehlte in dieser Studie die Definition von Wirksamkeitskriterien. Eine große Phase-III-Studie ist trotzdem in Vorbereitung. Zusammenfassend stellt Windisch fest, dass es zwar eine gewisse Hoffnung gibt, jedoch bisher keine einzige neue Substanz mit bewiesener Wirksamkeit gefunden werden konnte.

 

Dr. Friederike Hörandl

Quelle: 22. Jahrestagung der Österreichischen Alzheimer Gesellschaft, 27.–28. 11. 2009, Graz

Tabelle 1 Therapiekonzepte
Symptomatisch wirksamHypothetisch krankheitsmodifizierend
Neurotransmitter-Manipulation
Acetylcholinesterase-Inhibitoren
Spezifische M1-Agonisten
Nikotinische Agonisten
NMDA-Rezeptor-Modulator

Nicht-spezifische kognitive Verbesserung
Nootropika

Gedächtniskonsolidierung
AMPA-Glutamat-Rezeptormodulatoren
5-Hydroxytryptamin-Antagonisten
Phosphodiesterase-Inhibitoren

Kognitives Training

Körperliches Training
mechanismusbasiert
Modulation des A-beta-Metabolismus
Taupathologie-Intervention
Modulation der α-Synuclein-Aggregation
Stimulation neurotropher Faktoren
Stammzellen

Andere postulierte pathogene Faktoren
Antioxidantien
Entzündungshemmer

Modifikation von Risikofaktoren
Antihypertensive Therapie
Cholesterinsenkende Maßnahmen
Homozysteinspiegel
Tab. 1: Derzeitige und zukünftige Ansätze der Alzheimertherapie

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