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Die Konversion zum sekundär progredienten Verlauf der MS kann sowohl bei noch gut erhaltener, als auch erst bei deutlich eingeschränkter Gehfähigkeit erfolgen.
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Derzeit ist offen, ob beim betagten Patienten die Aktivität der Multiplen Sklerose nicht überhaupt vollständig sistiert und eine etwaige klinische Verschlechterung nicht durch andere, altersassoziierte Erkrankungen verursacht wird.

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Ao. Univ.-Prof. Dr. Karl Vass

 
Neurologie 5. Juli 2010

Medikamentöse Therapieoptionen bei sekundär progredienter Multipler Sklerose

Eine überlegte Behandlung kann die Erkrankung stabilisieren und Lebensqualität erhalten.

Anders als bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose, insbesondere jenen, die erst kurze Zeit erkrankt sind, sind unsere therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit sekundär chronisch progredienter Multipler Sklerose leider noch immer nicht ausreichend. Dies bedeutet erstens, dass wir unsere zur Verfügung stehenden Therapien frühzeitig im Verlauf der Erkrankung einsetzen müssen, um überhaupt erst einen Übergang in eine sekundäre Progredienz zu verhindern. Andererseits kann man, wenn ein Patient bereits in der sekundär progredienten Phase ist, durch sorgfältig überlegten Einsatz Krankheits-modifizierender medikamentöser Therapien, symptomatischer Therapien und Rehabilitation eine lange Stabilisierung der Multiplen Sklerose bei guter Lebensqualität erreichen.

Die Multiple Sklerose beginnt in den allermeisten Fällen mit Schüben und zunächst vollständigen, später auch inkompletten Remissionen. In den ersten Jahren der Erkrankung ist zwischen den Remissionsphasen meist ein weitgehend unbehindertes Leben möglich. Im weiteren Verlauf entwickelt sich aber bei vielen Betroffenen auch zwischen den schubförmigen Verschlechterungen ein langsames Fortschreiten der Behinderung. Dieser sekundär progrediente Verlauf wird in der Literatur als „zunächst schubförmige Multiple Sklerose gefolgt von Progression mit oder auch ohne gelegentlichen Schüben, geringen Remissionen und Plateaus“ definiert. Die langsam fortschreitende Verschlechterung muss zumindest sechs bis zwölf Monate andauern und von Schüben klar abgesetzt sein. Durch diese Definition ergibt sich, dass die Zuordnung zum sekundär progredienten Verlauf beim individuellen Patienten immer nur retrospektiv möglich ist. Auch kann der Beginn dieser Erkrankungsphase häufig nur ungenau angegeben werden. Mehrere epidemiologische Studien zeigen, dass nach etwa 20 Jahren 50 Prozent der Patienten mit zunächst schubförmigem Verlauf in eine sekundär progrediente Phase übergegangen sind. Man kann also davon ausgehen, dass die Konversionsrate pro Jahr bei 2,5 Prozent liegt. Es gibt aber auch Patienten, die nie in eine sekundäre Progression übergehen.

Das Alter der Patienten bei Beginn der Multiplen Sklerose ist der wichtigste Prädiktor für den Zeitpunkt der Konversion zum sekundär progredienten Verlauf. Je älter der Patient zu Beginn des schubförmigen Verlaufs ist, umso rascher erfolgt der Übergang in die sekundär progrediente Erkrankungsphase. Bei Männern scheint die Konversion rascher zu erfolgen als bei Frauen. Den Symptomen zu Beginn des schubförmigen Verlaufs wird ein prädiktiver Wert für die Konversion zugesprochen: Visuelle und sensible Symptome sowie in manchen Serien Hirnstammsymptome gehen eher mit einer späteren Konversion einher, während spinale Symptome einen früheren Übergang befürchten lassen. Interessanterweise erlaubt allerdings die bestehende Behinderung nicht unbedingt eine Zuordnung zum sekundär progredienten Verlauf. So kann die Konversion sowohl bei noch gut erhaltener Gehfähigkeit als auch erst bei schwerwiegenderer Behinderung mit deutlich eingeschränkter Gehfähigkeit erfolgen.

Über den natürlichen, unbehandelten Verlauf der sekundär chronisch progredienten Multiplen Sklerose gibt es nur relativ wenige epidemiologische Studien. In einer kanadischen Kohorte von 1.445 Patienten mit sekundär chronisch progredienter Multipler Sklerose zeigte sich, dass das Alter zum Zeitpunkt der Konversion ein wichtiger Prädiktor für den weiteren Verlauf ist. Je jünger die Patienten beim Übergang sind, um so rascher erreichen sie einen EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Wert von 8, sind also weitgehend immobil, haben aber noch Gebrauchsfähigkeit der oberen Extremitäten. Über 35 Prozent der Patienten, die vor dem 30. Lebensjahr sekundär progredient werden, erreichen innerhalb von 20 Jahren einen EDSS 8, während dies bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Konversion über 50 Jahre alt sind, mit unter zehn Prozent innerhalb von 20 Jahren sehr unwahrscheinlich ist. Andere Risikofaktoren für ein rascheres Fortschreiten der Behinderung im sekundär progredienten Verlauf sind: weibliches Geschlecht, höhere Behinderung zum Zeitpunkt der Konversion und kürzere Dauer der schubförmigen Phase.

Ausgedehnte Läsionsmuster

Die für den Übergang vom schubförmigen in den sekundär progredienten Verlauf verantwortlichen Mechanismen sind nicht endgültig geklärt. Allgemein wird postuliert, dass es zu einer Abnahme der entzündlichen Veränderungen bei einer gleichzeitigen Zunahme der Neurodegeneration kommen würde. In peripheren mononukleären Zellen oder im Serum nachweisbare immunologische Veränderungen lassen sich nicht eindeutig zuordnen. Interessant ist die Beschreibung von Lymphfollikel-ähnlichen Strukturen in den Meningen von Patienten mit sekundär progredientem Verlauf.

Dieser Befund würde sehr gut zu der neuropathologisch beschriebenen Zunahme der, für die Multiple Sklerose typischen, Entmarkungen im Cortex passen. Es wurde spekuliert, ob nicht eine vorwiegend meningeale, „kompartmentalisierte“, aus B-Zellen und Antikörper-produzierenden Plasmazellen bestehende Entzündungsreaktion für die lokale Schädigung des darunter liegenden Kortex verantwortlich ist. Andere morphologische Befunde sind eine Zunahme der Demyelinisation auch in anderen Arealen der grauen Substanz, die Zunahme von sich langsam in der Peripherie ausdehnenden Entmarkungsläsionen in der weißen Substanz und vor allem Hinweise auf axonale Schädigungen und Neurodegeneration.

Die Mechanismen, die zu diesen sehr ausgedehnten und vielfältigen Läsionsmustern führen, sind sicher multifaktoriell und wohl nicht durch ein singuläres therapeutisches Prinzip behandelbar. Zusätzlich legen neueste Befunde nahe, dass mit fortschreitendem Alter die klinische Progredienz der Multiplen Sklerose nicht unmittelbar mit einem Fortschreiten von MS-typischen Veränderungen einher gehen muss. Bei Patienten, die jenseits des 60. Lebensjahres verstorben sind, fand man nur mehr geringe Hinweise auf die typischen, entzündlichen Veränderungen, aber eine signifikante Zunahme von altersassoziierten Veränderungen wie Alzheimerpathologien und vaskulären Schädigungen. Derzeit ist also offen, ob beim betagten Patienten die Aktivität der Multiplen Sklerose nicht überhaupt vollständig sistiert und eine etwaige klinische Verschlechterung nicht durch andere, altersassoziierte Erkrankungen verursacht wird.

Es gibt keine apparative Hilfsuntersuchung, die eine eindeutige diagnostische Zuordnung zum sekundär progredienten Verlauf ermöglicht. In der Kernspintomographie fällt eine Abnahme der neuen, Kontrastmittel-aufnehmenden Läsionen auf. Passend zur angenommenen Neurodegeneration lassen sich eine zunehmende kortikale Atrophie, eine Erweiterung der Ventrikel sowie spinale Atrophie nachweisen. Gegenwärtige MR-Methoden können die oben beschriebenen kortikalen Entmarkungsläsionen nicht oder nur sehr schlecht nachweisen. Wie weit die neuen 7-Tesla Hochfeldkernspintomographien eine weitere Entwicklung möglich machen werden, muss derzeit offen bleiben.

Möglichkeiten der Therapie

Anders als bei der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose, gibt es nur wenige etablierte Optionen zur Behandlung des sekundär chronisch progredienten Verlaufs. Die Gründe dafür liegen sicher zum Teil in den noch schlecht verstandenen Ursachen der sekundären Progredienz der Multiplen Sklerose. Andererseits sind die klinisch relevanten Veränderungen dieser Verlaufsform auch viel schwerer in für Studien gut reproduzierbare Zielgrößen umzusetzen. Die Anzahl der Schübe und die Zahl der neuen und / oder Kontrastmittel aufnehmenden Läsionen, die für Therapiestudien im schubförmigen Verlauf im Wesentlichen allgemein akzeptiert werden, eignen sich für Studien des sekundär progredienten Verlaufs nicht.

In dieser Verlaufsform ist der Effekt einer Therapie auf die Zunahme der Behinderung viel entscheidender. Die Behinderung der Multiplen Sklerose wird üblicherweise mit der EDSS-Skala gemessen. Leider ist dieses Instrument aus mehreren Gründen nur bedingt als primäre Zielgröße für eine Interventionsstudie geeignet. Andere Instrumente konnten sich aber bis jetzt nicht allgemein durchsetzen. Ein weiteres Problem ist der Umstand, dass die Behinderung, in welchem Instrument auch immer gemessen, nur sehr langsam zunimmt, man also, um eine sichere Information über die Wirkung einer Substanz zu bekommen, entweder eine sehr lange Studiendauer und / oder sehr viele Patienten benötigt. Schließlich sind auch die im sekundär chronischen Verlauf vorwiegend relevanten MR-Parameter, wie etwa Atrophie, vor allem in multizentrischen Studien nur sehr aufwändig reproduzierbar. Trotzdem beruht, wie für alle anderen Formen der Multiplen Sklerose auch, die Therapie des sekundär chronisch progredienten Verlaufs auf drei Grundprinzipien: 1) erkrankungsmodifizierende Therapien, 2) symptomatische Therapien und 3) Maßnahmen der neurologischen Rehabilitation.

Zahlreiche Substanzen wurden in den letzten Jahren auf ihr Potential, den Verlauf der sekundär progredienten Multiplen Sklerose zu modifizieren, in großen Studien untersucht. Eine Zulassung konnten bis jetzt nur die immunmodulierende Substanz Interferon-beta 1b s.c. und das Chemotherapeutikum Mitoxantron erreichen.

Interferon-beta Präparate sind die wichtigste Therapieoption für die schubförmige Multiple Sklerose. Aus diesem Grund wurden auch für alle drei am Markt befindlichen Präparate (Interferon-beta 1b s.c., Interferon-beta 1a s.c., Interferon-beta 1a i.m.) insgesamt vier große Phase-III-Studien durchgeführt. Nur die EUSPMS mit Interferon-beta 1b s.c. konnte einen Effekt auf die Behinderung, gemessen im EDSS belegen. In einer weiteren Studie mit derselben Substanz, wie auch in Studien mit den beiden anderen Interferonpräparaten konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden (Tabelle 1). Lediglich für Interferon-beta 1a i.m. fand sich ein Effekt auf den MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite). Der MSFC ist ein zusammengesetzter Score, der Gehgeschwindigkeit, Handfunktion und Kognition misst, dessen klinische Relevanz derzeit aber nicht allgemein anerkannt wird.

Die Wirksamkeit von Mitoxantron wurde in einer Studie mit insgesamt 194 Patienten gezeigt, die allerdings rasch progrediente schubförmige und sekundär chronisch progrediente Patienten in einer Gruppe untersuchte. Die Dosierung von Mitoxantron war 5 mg/m2 beziehungsweise 12 mg/m2 alle drei Monate über maximal zwei Jahre. Es konnte ein signifikanter Effekt der Substanz auf einen Summenscore, der neben anderen Parametern den EDSS, aber auch schubassoziierte Kenngrößen inkludierte, nachgewiesen werden.

In dieser Studie wird die Verträglichkeit in der verwendeten Dosierung als gut angegeben, mittlerweile stellt sich aber immer mehr heraus, dass Mitoxantron auch in dieser relativ niedrigen Dosierung kardiotoxisch sein kann und ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leukämien hat. Aus diesen Gründen sollte Mitoxantron nur mit großer Zurückhaltung und unter sorgfältiger Abwägung des Nutzen / Risiko Profils eingesetzt werden.

Für alle anderen untersuchten immunmodulierenden beziehungsweise immunsuppressiven Substanzen konnte bis jetzt ein sicherer Effekt auf die Behinderung im sekundär chronisch progredienten Verlauf nicht nachgewiesen werden. Dies ist insbesondere für die Gabe von Immunglobulinen erwähnenswert. Immunglobuline sind ja bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen gut wirksam und ihr Effekt in der Behandlung sowohl der schubförmigen als auch der sekundär progredienten Multiplen Sklerose wird seit vielen Jahren diskutiert und in manchen Zentren werden auch viele Patienten damit behandelt. Leider konnte die ESIMS-Studie an insgesamt 318 Patienten, verglichen mit Plazebo behandelten Patienten, keinen Effekt von 1 g Immunglobulin i.v. 1 × pro Monat auf die Behinderung nachweisen. Aus diesem Grund besteht derzeit keine Indikation für den Einsatz von Immunglobulinen zur Behandlung der sekundär chronisch progredienten Multiplen Sklerose.

Interessant ist, dass bei vielen bis jetzt untersuchten Krankheits-modifizierenden Präparaten zwar kein Effekt auf die Zunahme der Behinderung, sehr wohl aber auf schubassoziierte Parameter und auf neue und Kontrastmittel-aufnehmende Läsionen in der Kernspintomographie nachgewiesen werden konnte. Auch war der Effekt der untersuchten Substanzen selbst auf die Behinderung bei jenen Patienten besser, die noch Schübe hatten beziehungsweise neue Läsionen entwickelten. Dies lässt sich besonders deutlich an den beiden Studien mit Interferon-beta 1b s.c zeigen. In der EUSPMS, die ja einen Effekt auf die Behinderung nachwies, waren mehr Patienten, die noch Schübe hatten inkludiert als in der NASPMS, die bezogen auf die Behinderung ja ein negatives Ergebnis brachte.

Schübe und Läsionsaktivität in der Kernspintomographie werden als vorwiegend entzündungsassoziiert angesehen. Offensichtlich sind die derzeit in Verwendung stehenden immunmodulierenden und immunsuppressiven Substanzen zwar in der Lage, die Folgen der Entzündung, die durchaus auch im Rahmen der sekundären Progredienz gegeben sein können, zu beeinflussen, nicht aber progrediente klinische Verschlechterung bei nur geringen entzündlichen Veränderungen. Es scheint so zu sein, dass durch die derzeit zur Verfügung stehenden Therapien die Regeneration oder auch Neuroprotektion im Nervensystem nicht direkt beeinflusst werden kann, sondern dass dieser Effekt nur über die Modulation beziehungsweise Suppression der Entzündungsreaktion erreicht wird. Eine Reduktion der entzündlichen Veränderungen ermöglicht die endogenen Regenerationsmechanismen wieder wirksam werden zu lassen.

Die Behandlung von Symptomen

Die Therapie von Symptomen hat in der Behandlung der sekundär progredienten Multiplen Sklerose einen sehr großen Stellenwert. Hier ist vor allem die Therapie der Blasenfunktionsstörungen, die mit anticholinerg wirksamen Substanzen, zentralen Alpha-2-Blockern und derzeit noch nicht zugelassen, aber sehr vielversprechend, mit lokalem Botulinumtoxin unter Umständen zusammen mit intermittierendem Selbstkatheterismus, zumeist sehr gut in Griff zu bekommen ist, zu nennen.

Auch zur Therapie der Spastik können Antispastika wie Baclofen, Tinazidin und eventuell bei lokaler Spastik Botulinumtoxin hilfreich sein. Inwieweit Cannabinoide bei schmerzhafter Spastik wirklich sinnvoll sind, ist auch nach einigen großen, gut geplanten und durchgeführten Studien nicht eindeutig klar. Mit retardiertem 4-Aminopyridin könnte auch bald ein Präparat, das die Motorik und damit die Gehfähigkeit verbessert, zur Verfügung stehen. Präparate zu Behandlung der Fatigue haben sich bis jetzt noch nicht durchsetzen können. Eine Reihe von klinisch wichtigen Symptomen lassen sich leider medikamentös nicht oder nur sehr wenig beeinflussen. Das gilt vor allem für die Ataxie aber auch für kognitive Störungen.

Neurologische Rehabilitation

Patienten mit Multipler Sklerose im allgemeinen, und mit progredienten Verlaufsformen im speziellen, sollen ganzheitlich und mit langfristiger Perspektive betreut werden. Dabei nehmen Maßnahmen der neurologischen Rehabilitation einen ganz wichtigen Stellenwert ein. Diese umfasst nicht nur Physiotherapie sondern auch Ergotherapie, kognitives Training und auch Hilfestellung bei der Krankheitsverarbeitung. Patienten sollten bereits früh im Verlauf ihrer Erkrankung auf die Wichtigkeit der Rehabilitation hingewiesen werden. Zunächst wird sicher ein Wiedererlangen verlorener Funktionen im Vordergrund stehen, im weiteren Verlauf geht es mehr um Erlernen von Kompensationsmechanismen und schließlich auch um eine sinnvolle Versorgung mit Hilfsmitteln. Formen der Rehabilitation können sowohl stationär als auch ambulant sein, wobei es dabei kein allgemein gültiges Rezept geben kann, sondern immer nur ein auf die Bedürfnisse des individuellen Patienten abgestimmtes längerfristiges Programm.

1 Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien

Cohen et al. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002;59(5):679 – 87.

Hartung et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360(9350):2018 – 25.

Li et al. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: MRI results. Neurology 2001;56(11):1505 – 13.

Lublin and Reingold. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996;46(4):907 – 11.

Panitch et al. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology 2004;63(10);1788 – 95.

Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Lancet 1998;352(9139):1491 – 7.

Rovaris et al. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet neurology 2006;5(4):343 – 54.

Secondary Progressinv Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Neurology 2001;56(11):1496 – 504.

Tremlett et al. Natural history of secondary-progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14(3):314 – 24.

Tabelle 1 Phase-III-Studien zur Wirksamkeit von Interferonpräparaten in der sekundär progredienten Multiplen Sklerose
Präparat Interferon-beta 1a i.m.
Avonex
Interferon-beta 1a s.c.
Rebif
Interferon-beta 1b s.c.
Betaferon
Interferon-beta 1b s.c.
Betaferon
Studie IMPACT SPECTRIMS EUBS NASPMS
Referenz Cohen et al. 2002 SPECTRIMS Study Goup 2001
Li et al. 2001
Lancet 1998 Panitch et al. 2004
Einschlusskriterien SP MS EDSS 3.5 – 6.5 SP MS EDSS 3.0 – 6.5 Pyramidenbahn ≥ 2 progrediente Verschlechterung über ≥ 6 Monate SP MS EDSS 3.0 – 6.5 2 Schübe in den letzten beiden Jahren oder Verschlechterung im EDSS um einen Punkt SP MS EDSS 3.0 – 6.5 In den letzten beiden Jahren Verschlechterung im EDSS um einen Punkt
Zeitraum zwei Jahre drei Jahre drei Jahre drei Jahre
Patientenzahl 436 618 718 939
Dosierung Plazebo Interferon 12 MIU 1 ×/ Woche Plazebo Interferon 6 MIU Interferon 12 MIU 3 ×/ Woche Plazebo Interferon 8.0 MIU jeden zweiten Tag Plazebo Interferon 8.0 MIU Interferon 5.0 MIU/m2
jeden zweiten Tag
prim. Endpunkte Veränderung des MSFC bestätigte EDSS Progression um einen Punkt bestätigte EDSS Progression um einen Punkt bestätigte EDSS Progression um einen Punkt
sek. Endpunkte Schubrate MRI Lebensqualität Schubrate MRI Zeit bis EDSS 7.0 Schubrate MRI Schubrate MRI Kognition
Ergebnis Kein Effekt auf EDSS
Effekt auf MSFC, Schubrate, MRI
Kein Effekt auf EDSS
Effekt auf Schubrate, MRI
Effekt auf EDSS, Schubrate,
MRI
Kein Effekt auf EDSS
Effekt auf Schubrate, MRI
SP MS: Sekundär Progrediente Mulitple Sklerose; EDSS: Expanded Disability Status Scale; MIU: Millionen Units; MSFC: Multiple Sclerosis Functional Composite; MRI: Kernspintomographie

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