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Prof. Dr. Karl Vass Universitätsklinik für Neurologie Medizinische Universität Wien
 
Neurologie 25. Mai 2010

MS-Therapie – Was kann sie heute und in Zukunft?

In den vergangenen 15 Jahren wurde die Medikation individualisiert.

Jean Martin Charcot, der Mitte des 19. Jahrhunderts die Multiple Sklerose (MS) erstmals als Krankheitsentität beschrieb, notierte frustriert, dass „die Zeit noch nicht gekommen ist, in der eine Behandlung der Erkrankung ernsthaft erwogen werden kann“. Dieser Satz behielt fast 150 Jahre, bis in die 1990er-Jahre, seine Gültigkeit. Dennoch kann heute den Betroffenen besser und individueller mit unterschiedlich wirksamen Medikamenten geholfen werden.

 

Erst in den 1960er-Jahren konnte gezeigt werden, dass Steroide und ACTH die Dauer eines Schubs zwar verkürzen, den Verlauf der MS aber nicht beeinflussen können. Dem war die Erkenntnis vorausgegangen, dass vermutlich autoimmun bedingte Entzündungsmechanismen in der Entstehung der MS eine Rolle spielen. Eine klarere Definition der Erkrankung, die Entwicklung der DSS (Disability Status Scale, „Kurtzke-Skala“) und später ihre erweiterte Form, die EDSS-Skala (Expanded Disability Status Scale), sowie besser geplante klinische Studien waren für diesen Fortschritt entscheidend.

Medikamentöse Optionen

Hochdosiertes Methylprednisolon ist weiterhin die Therapie der Wahl für den akuten Schub. Neue Daten sprechen dafür, dass statt der bisher üblichen parenteralen Gabe, auch eine orale Verabreichung möglich ist. Bei Schüben, die nicht auf Steroide ansprechen, bringt in etwa 50 Prozent der Fälle Plasmaaustausch eine Besserung der Symptomatik.

Erst 1993 mit der Zulassung von Interferon beta 1b s.c., dem rasch Interferon beta 1a i.m., Interferon beta 1a s.c. und Glatiramerazetat folgten, konnte Patienten mit schubförmiger MS eine Therapie, die die Frequenz der Schübe und – allerdings in weniger überzeugendem Ausmaß – auch die Zunahme der Behinderung signifikant beeinflusst, angeboten werden. Die Einführung dieser nach den Anfangsbuchstaben ihrer Handelsnamen auch ABCR-Präparate genannten Substanzen stand am Beginn der rasanten Entwicklung der letzten beiden Jahrzehnte.

Immunmodulierende Substanzen

Was können wir heute Betroffenen an therapeutischen Optionen anbieten? Unmittelbar nach dem ersten Auftreten von Symptomen, beim CIS (klinisch isoliertes Syndrom) können Interferonpräparate bzw. Glatiramerazetat die Zeit bis zu einem weiteren Schub signifikant hinauszögern. Patienten mit vielen, mindestens neun T2-gewichteten Läsionen in der MRT profitieren vom sofortigen Beginn einer Behandlung wahrscheinlich am meisten. Ob allerdings ein sofortiger Beginn der Therapie im Vergleich zu einem verzögerten, allerdings noch immer sehr frühen Beginn nach dem 2. Schub, wirklich einen Vorteil bringt, ist nicht geklärt. In der einzigen prospektiv über mehr als drei Jahre angelegten CIS-Studie (BENEFIT-Studie, Interferon beta 1b s.c.) hatten nach fünf Jahren 46 Prozent der unmittelbar behandelten und 57 Prozent der verzögert behandelten Patienten eine klinisch definitive MS. Diese Daten bestätigen die in Österreich gehandhabte Praxis, nur Patienten mit ausgeprägter klinischer Symptomatik und mit vielen Läsionen in der MRT unmittelbar nach der ersten Manifestation einer MS einzustellen.

Jedem Patienten mit klinisch definitiver schubförmiger MS, das heißt mit zumindest zwei Schüben seit Beginn der Erkrankung, sollte die Behandlung mit einer immunmodulierenden Substanz (Interferon oder Glatiramerazetat) angeboten werden. Jedes der vier zugelassenen Präparate reduziert signifikant das Risiko eines weiteren Schubs und das Fortschreiten der Behinderung. Bezogen auf die Schübe beträgt das Ausmaß der Risikoreduktion etwa 30 Prozent. Vergleichsstudien zeigen, dass die Unterschiede zwischen den einzelnen Präparaten gering sind. Die im Allgemeinen gut verträglichen Substanzen, die aber alle selbst injiziert werden müssen, unterscheiden sich allerdings sehr wesentlich in der Handhabung und im Nebenwirkungsprofil. Die Entscheidung für ein bestimmtes Präparat muss daher immer individuell mit den Lebensgewohnheiten und den Präferenzen des Betroffenen abgestimmt werden.

Monoklonaler Antikörper

Bei weiterer Erkrankungsaktivität unter immunmodulierender Therapie mit den ABCR-Substanzen kann das 2006 eingeführte Natalizumab die bis dahin eingesetzten Immunsuppressiva, vor allem Mitoxantron, ersetzen. Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das auf
T-Lymphozyten exprimierte Adhäsionsmolekül VLA 4, das eine zentrale Rolle für die Wanderung dieser Zellen in das zentrale Nervensystem spielt. Obwohl direkte Vergleichsstudien noch nicht vorliegen, ist davon auszugehen, dass diese Substanz deutlich wirksamer als Interferone und Glatiramerazetat ist.

In den Zulassungsstudien konnte gegenüber Placebo eine Reduktion der Schübe um etwa 60 Prozent erreicht werden. Bei 37 Prozent der Patienten fanden sich keine klinischen und kernspintomografischen Hinweise auf eine weitere Erkrankungsaktivität. Obwohl im Prinzip sehr gut verträglich, wird diese bessere Wirksamkeit durch zwar seltene, aber gravierende Nebenwirkungen erkauft. Behandlung mit Natalizumab bedeutet ein Risiko von 1:1.000, an progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) zu erkranken.

Natalizumab ist der erste Vertreter einer neuen Generation von Medikamenten zur Behandlung der schubförmigen MS, die wirksamer als die bisherigen Substanzen sind und die zum Teil auch als Tabletten verabreicht werden können.

Neue Daten von Cladribine ...

Im Februar 2010 wurden Ergebnisse von Phase-III-Studien zu Cladribine und Fingolimod veröffentlicht. Cladribine ist ein Antimetabolit, der als orale Pulstherapie (jede 4. Woche über vier bis fünf Tage in den ersten vier Monaten des ersten Jahres und dasselbe Schema, allerdings nur über zwei Monate, im zweiten Jahr) verabreicht wurde. In einem dreiarmigen Design (Placebo, 3,25 mg/kg und 5,25 mg/kg Cladribine) konnte bei einer Studiendauer von zwei Jahren eine relative Reduktion der Schubrate um etwa 55 Prozent erreicht werden. Die Hazard Ratio, sich um einen Punkt im EDSS zu verschlechtern, betrug im Vergleich zu Placebo 0,67 (95 % CI: 0,48–0,93) für 3,25 mg/kg bzw. 0,69 (95 % CI: 0,49–0,96) für 5,25 mg/kg Cladribine. Diese klinischen Ergebnisse werden durch die Effekte in der MRT bestätigt. Das Nebenwirkungsprofil wird als günstig beschrieben. Erwartungsgemäß fanden sich unter Cladribine Lymphopenien häufiger als unter Placebo. Als schwerwiegende Nebenwirkungen werden bei 23/884 mit Cladribine behandelten Patienten Infektionen (Placebo: 7/435) sowie bei 10/884 Patienten Neoplasmen (benigne und maligne) (Placebo: 0/435) beschrieben.

... und Fingolimod

Fingolimod ist ein Modulator des Sphingosin-1-Phosphatrezeptors, der Lymphozyten daran hindert, aus Lymphknoten ausgeschwemmt zu werden. Dadurch wird die Zahl der zirkulierenden, potenziell autoaggressiven Lymphozyten reduziert. In einer dreiarmigen Studie (Placebo, 0,5 mg Fingolimod tgl., 1,25 Fingolimod tgl.) an insgesamt 1.272 Patienten konnte eine, verglichen zur Placebogruppe, relative Reduktion der jährlichen Schubrate um 54 Prozent (niedrige Dosierung) bzw. 60 Prozent (höhere Dosierung) erreicht werden. Die Hazard-Raten, sich im EDSS um einen Punkt zu verschlechtern, waren verglichen zu Placebo 0,63 bzw. 0,60. Diese Ergebnisse wurden auch in der Kernspintomografie bestätigt.

In einer weiteren dreiarmigen Studie mit Interferon beta 1a i.m.1-mal/Woche als aktivem Komperator an 1.292 Patienten konnten die Ergebnisse der placebokontrollierten Studie bestätigt werden und auch die bessere Wirksamkeit von Fingolimod sowohl auf die Reduktion der Schübe als auch auf das Fortschreiten der Behinderung im Vergleich zu einer Therapie mit Interferon belegt werden. Auch Fingolimod wurde in den Studien gut vertragen. Als wichtigste Nebenwirkungen fanden sich Bradykardien (7/850 bzw. 12/849, Placebo: 1/418 bzw. 0/431). Das in Vorstudien beschriebene Makulaödem trat in einer Studie bei 7/854 Patienten auf (Placebo: 0/418). In der zweiten Studie kam es bei keinem Patienten zu dieser Nebenwirkung. Nicht eindeutig zu beurteilen ist, ob es zu einer Erhöhung der Inzidenz von Neoplasien unter Fingolimod kommt. In der placebokontrollierten Studie ließ sich das nicht nachweisen, in der zweiten Studie hatten insgesamt 12/849 mit Fingolimod behandelte Patienten Neoplasien, während in der Interferongruppe diese nur bei 1/431 Patienten auftraten.

Derzeit laufen sowohl für Cladribine als auch für Fingolimod die Zulassungsverfahren, die abgewartet werden müssen, bevor man endgültig das genaue Einsatzgebiet dieser ersten oralen Substanzen zur Behandlung der schubförmigen MS abschätzen kann.

Wirkstoffe in der Pipeline

Für weitere, aus früheren Untersuchungen sehr interessant erscheinende Substanzen laufen derzeit Phase-III-Studien. Der Antikörper Alemtuzumab, der gegen das vorwiegend auf Lymphozyten exprimierte Oberflächenantigen CD52 gerichtet ist und zu einer fast kompletten Lymphozytendepletion führt, wird als die wirksamste derzeit in Entwicklung stehende Substanz angesehen. Allerdings zeigte sich schon in den Phase-II-Studien, dass Alemtuzumab eine Reihe von gravierenden, zum Teil lebensbedrohlichen Nebenwirkungen verursachen kann. Weiters ist der Antikörper Rituximab in Erprobung, der gegen das auf B-Lymphozyten exprimierte CD20-Antigen gerichtet ist, sowie Daclizumab, ein Antikörper gegen den IL2-Rezeptor.

Als weitere orale Substanzen wird ein Derivat der Fumarsäure getestet. Diese Substanz ist aus der Therapie der Psoriasis gut bekannt. Bereits abgeschlossen ist eine Studie zum Teriflunomide, allerdings sind die Daten zu dieser oralen Substanz noch nicht veröffentlicht.

Offene Fragen

Trotz dieser stürmischen Entwicklung gibt es Bereiche in der Behandlung der MS, wo seit vielen Jahren kein Fortschritt erzielt werden konnte. Vor allem ist keine Behandlung der primär, aber auch der sekundär progredienten MS ohne Schübe etabliert. Für die sekundär progrediente MS mit Schüben ist Interferon beta 1b s.c. zwar zugelassen, im klinischen Alltag ist die Wirkung aber nur gering. Für primär progrediente Verläufe waren bis jetzt alle Studien negativ. Auch schubförmige Verläufe können trotz des großen Fortschritts, der hier erzielt werden konnte, oft mit Medikamenten nur ungenügend beeinflusst werden. Einmal eingetretenes bleibendes neurologisches Defizit kann kaum mehr verbessert werden.

Medikamentöse Ansätze, die Regeneration des Nervensystems zu fördern, sind bis jetzt noch nicht über das Stadium der experimentellen Forschung hinausgekommen. Über die Möglichkeit der neurologischen Rehabilitation, die in Einzelfällen durchaus signifikante Verbesserungen erzielen kann, gibt es nur sehr wenig evidenzbasierte Daten. Eine weitere offene Frage ist, wie viele und vor allem wie schwere durch die neuen Therapien verursachte Nebenwirkungen vertretbar sind. MS-Patienten sind zumeist relativ jung und haben eine fast normale Lebenserwartung, benötigen aber, zumindest nach unserem derzeitigen Wissensstand, über viele Jahre Therapien.

Leider haben die neuen, deutlich besser wirksamen Medikamente auch vermehrt gravierende Nebenwirkungen, wobei über die Langzeitsicherheit fast noch nichts bekannt ist. Schließlich sind auch die Kosten, vor allem der neuen MS-Therapien sehr hoch, wobei aus vielen Studien hervorgeht, dass jene Kosten, die durch MS bedingte Behinderungen entstehen können, noch um ein Vielfaches höher sind.

 

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen in der Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 1/2010.

© Springer-Verlag, Wien

Von Prof. Dr. Karl Vass, Ärzte Woche 21 /2010

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