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Neurologie 7. April 2010

Migräne wird verheimlicht

Um nicht als Drückeberger abgestempelt zu werden oder sogar den Job zu gefährden, gingen viele Betroffene trotz Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerz zur Arbeit. „Große Studien zeigen jedoch, dass auch bei einer behandelten Migräneattacke die geistige und körperliche Leistungsfähigkeit um bis zu 50 Prozent reduziert ist“, erklärt der Neurologe Prof. Dr. Hans-Christoph Diener vom Universitätsklinikum und Westdeutschen Kopfschmerzzentrum Essen.

Dass die Betroffenen ihr Leiden verheimlichen, liege an der mangelnden Bereitschaft von Nicht-Betroffenen, die Migräne als das zu akzeptieren, was sie ist: eine Erkrankung mit real empfundenen schlimmen Beschwerden. Der Migräneexperte wirbt daher für mehr Akzeptanz der Erkrankung in der Gesellschaft. „Wenn ein Patient mit Migräne trotz starker Beschwerden zur Arbeit geht, ist niemandem geholfen – ihm selbst nicht und auch dem Arbeitgeber oder auch Kunden nicht“, urteilt Diener. Denn Migräne im Beruf gerät meist zur stunden- oder sogar tagelangen Tortur für die Erkrankten und beeinträchtigt darüber hinaus noch das Wirtschaftsleben.

Experten machen für den durch Migräne verursachten Schaden für die Volkswirtschaft nicht nur tatsächliche Arbeitsausfälle verantwortlich, sondern auch indirekte Verluste durch die Leistungseinschränkung am Arbeitsplatz.

  • Herr Doctor Nabil Deeb, 08.04.2010 um 22:13:

    „Bei Kopfschmerzen sind Nozizeptoren sensibilisiert und aktivieren synaptisch nozizeptive Neurone im Trigeminuskern. !



    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Registered Doctors'Association
    53140 Bonn / GERMANY



    For headaches nociceptors are sensitized and synaptically activate nociceptive neurons in the trigeminal nucleus. !

    Pour les nocicepteurs maux de tête sont sensibilisés et synaptiquement activer les neurones nociceptifs dans le noyau trijumeau. !


    Bei Kopfschmerzen sind Nozizeptoren sensibilisiert und aktivieren synaptisch nozizeptive Neurone im Trigeminuskern :-

    Der Anstieg der vasoaktiven Neuropeptide Calcitonin generelated peptide ( = CGRP ) während der Migräneattacke :-

    Neurogene Entzündungen werden hervorgerufen durch Aktivierung unmyelinisierter sensorischer Nervenfasern und nachfolgender Freisetzung von Neuropeptiden, z. B. Substanz P und Calcitonin Gene-related Peptide ( = CGRP ) aus den peripheren Nervenendigungen.

    Die lokale Entzündungsreaktion am Ort der Reizung besteht aus einer Hyperämie und einem Ödem, die unter Umständen mit Schmerzen einhergehen. Die Entzündungszeichen und die Hyperalgesie bei chronischen Schmerzsyndromen, z. B. der Migräne, Arthritiden und dem Komplexen Regionalen Schmerzsyndrom entsprechen den Charakteristika der neurogenen Entzündung.

    Aus anatomischen Studien und neurochirurgischen Berichten ist gut belegt, dass nur wenige intrakranielle Strukturen nozizeptive Impulse generieren können. Neuroanatomisch sind nur größere zerebrale Gefäße, meningeale und piale Gefäße, die großen venösen Sinus und die Dura von unmyelinisierten Fasern umgeben, die dem ersten ophtalmischen Abschnitt des Trigeminus-Ganglions sowie in der hinteren Schädelgrube der oberen zervikalen Hinterwurzel entspringen.

    Die Fasern, die aus Neuronen des Trigeminus-Ganglion entspringen, enthalten vasoaktive Neuropeptide wie Substanz P und Calcitonin gene related peptide (CGRP). Diese Peptide sind alle starke Vasodilatoren und können nach Aktivierung der Fasern freigesetzt werden.

    Erste Theorien zur Entstehung von Kopfschmerzen und auch der Aura-Symptomatik gingen von primär vaskulären Mechanismen aus. Dabei sollte eine initiale Vasokonstriktion zu einer dann schmerzhaften Vasodilatation kranialer Gefäße führen. Diese Theorien schienen vor allem durch die Wirksamkeit vasokonstriktiver Substanzen wie Ergotaminen gestützt zu werden.

    Vielfache Untersuchungen zu Blutflussveränderungen in größeren und kleineren kranialen Gefäßen konnten jedoch (außerhalb der Aura) keine signifikanten Flussänderungen zwischen der Attacke und dem schmerzfreien Intervall zeigen .

    Zwar konnte nach Verwendung von vasokonstriktiven Substanzen wie Ergotamin oder Sumatriptan eine Erhöhung der Blutflussgeschwindigkeit in intrazerebralen Gefäßen nachgewiesen werden, diese korrelierten jedoch nicht mit der Reduktion des Migräne-Kopfschmerzes .

    Eindrucksvoll konnten dagegen Studien zur Peptidfreisetzung sowohl im Tierexperiment als auch bei Patienten in der Migräneattacke belegen, dass durch Aktivierung trigeminaler Fasern (Tierexperiment) und während der Migräneattacke die Konzentration von vasoaktiven Neuropeptiden wie Calcitonin generelated peptide (CGRP) im venösen Blut deutlich ansteigt und nach Gabe von DHE (Dihydroergotamin) oder Sumatriptan wieder abfällt .

    Während der Migräneattacke kommt es zu einer Aktivierung des Trigemino-vaskulären Systems mit einer Freisetzung vasoaktiver Peptide t, die neben einer Vasodilatation auch weitere Vorgänge in Gang setzen.

    Auch bei anderen schmerzintensiven Kopfschmerzzuständen, wie dem Clusterkopfschmerz sowie bei der paroxysmalen Hemicranie, konnten inzwischen Erhöhungen von CGRP während der Schmerzphasen festgestellt werden, darüber hinaus - anders als bei der Migräne - begleitet von Erhöhungen anderer Peptide wie Vasointestinal Peptide . so dass in diesen Kopfschmerzerkrankungen im Gegensatz zur Migräne neben dem Trigemino-vaskulären System auch andere (z.B. parasympathische oder symphatische) Fasern aktiviert sein könnten.

    Die Mechanismen, die zur Aktivierung des Trigemino-vaskulären Systems während der Attacke führen, sind jedoch weniger klar. Werden die peripheren Endigungen der Fasern experimentell gereizt, kann eine verstärkte zelluläre Aktivierung in den trigeminalen Kernen des Hirnstamms, im Dorsalhorn und auf Höhe von C1 und C2 beobachtet werden (Untersuchungen an Katzen und Affen) . Interessanterweise färben sich die gleichen Neurone an, wenn der N. Occipitalis gereizt wird, was darauf hindeutet, dass dieselbe Gruppe von Neuronen Impulse sowohl von supraspinal als auch aus der Nackenregion erhält. Das wiederum erklärt nun gut, weshalb viele Patienten mit Migräneattacken über aus dem Nacken aufsteigende Schmerzen klagen: die Aktivierung der identischen Neurone projiziert Schmerzen in die Nackenregion. Folgt man (im Tierexperiment) dieser Faseraktivierung weiter, wird das Signal auf Fasern des quintothalamischen Trakts übertragen, der zum Thalamus führt. Innerhalb des Thalamus werden diese Impulse am ehesten durch die medialen Kerne des posterioren Komplexes und dem intralaminaren Thalamus geführt. Dass diese Mechanismen beim Menschen ebenfalls vorliegen, lieferte kürzlich eine wichtige kernspintomographische Studie, die die Aktivierung der zum Migränekopfschmerz kontralateralen Thalamusseite bei Patienten belegen konnte .

    Umgekehrt führt die Reizung zentraler Strukturen, insbesondere eine bereits geringe Stimulation einzelner Hirnstammkerne zu nachhaltigen Änderungen des zerebralen Blutflusses. So kommt es nach der Stimulation des Nucleus coeruleus (v.a. noradrenerg) frequenzabhängig zu einer deutlichen Reduktion des Blutflusses durch einen alpha-2-Adrenorezeptor vermittelten Mechanismus, der am Kortex am stärksten ausgeprägt ist. Die Stimulation des Nucleus raphe dorsalis (überwiegend serotonerg) führt hingegen zu einem deutlichen Anstieg des zerebralen Blutflusses. Passend dazu konnte beim Menschen während Migräneattacken eine deutliche Aktivierung dieser Hirnstammbereiche um das periaquäduktale Grau während der Migräneattacke, aber nicht bei anderen Schmerzbedingungen gesehen werden.

    Die Tatsache, dass diese Bezirke nach Gabe von Sumatriptan zunächst aktiviert bleiben und erst im schmerzfreien Intervall wieder zur Ausgangsaktivität zurückkehren, erhärtet den Verdacht, dass diese Aktivierung kein Epiphänomen der Schmerzwahrnehmung ist, sondern eher in einem kausalen Zusammenhang mit der Generierung und Entstehung der Migräneattacke steht.


    Genetische und biologische Grundlagen der Migräneentstehung :-

    Aus Zwillingsstudien aber auch anderen genetischen Untersuchungen ist bereits seit längerem eine erbliche Disposition der Migräne gut belegt . Ein entscheidender Fortschritt war der erstmals 1996 gelungene Nachweis eines Gendefektes bei Patienten mit einer familiär hemiplegischen Migräne .

    Patienten, die unter dieser relativ seltenen Form der Migräne leiden, zeigen im Rahmen ihrer Aura eine komplette Halbseitenlähmung für etwa 30-120 Minuten. Der Gendefekt konnte als fehlexprimierte alpha-Untereinheit eines P/Q-Ca++-Kanals analysiert werden. Inzwischen konnten weitere Arbeitsgruppen diese Daten bestätigen und ähnliche Defekte dieses Ca++-Kanals auf Chromosom 1 in anderen Familien, die unter der gleichen Symptomatik leiden, nachweisen. Einige der fehlexprimierten Ca++-Kanäle konnten inzwischen kloniert und neurophysiologisch untersucht werden. Hier zeigte sich, dass es unter bestimmten Bedingungen (Triggerfaktoren!) zu einer erhöhten Öffnungsfrequenz des defekten Kanals kommt, die dann zu einer (temporären) paralysierenden Ca++-Überladung der Zelle führt. Für diese Untergruppe der Migräne-Patienten besteht damit kein Zweifel an einer seltenen Ionenkanalerkrankung zu leiden. Die genetische Analyse dieser Familien war relativ einfach, eben weil diese Sonderform so selten ist. Für die allgemeine Migräne ist genau dieser Aspekt - die weite Verbreitung der Erkrankung - der Grund, weshalb die zugrundeliegenden genetischen Defekte so schwer einzugrenzen sind (klare Abgrenzung gesunder Kontrollgruppen nur schwer möglich). Analog zu dieser Untergruppe kann jedoch von einer komplexen und sicherlich sehr heterogenen Ionenkanalstörung als biologische Ursache aller Migräneformen ausgegangen werden. Zweifellos gibt es Triggerfaktoren (Alkohol, sensorische Überflutung, Stress, Hormone), die die Schwelle einer Attackengenerierung beeinflussen und möglicherweise zum Auslösen von Attacken sogar notwendig sind, aber klar ist heute auch, dass das Konzept einer psychosomatischen Erkrankung für die Migräne Unsinn sein muss.


    Pathophysiologie der Aura :-

    Gut 10-15 % aller Migräne-Patienten leiden neben ihren Kopfschmerzen auch an einer Aura - meist visueller Art. Pathophysiologisch waren auch hier immer neuro-vaskuläre Mechanismen in Anlehnung an die von Leao bereits 1944 beobachtete Cortical spreading depression (CSD) vermutet worden. Danach kommt es nach einem Reiz des Kortex zu einer fortgesetzten Depolarisierung der Neurone, die eine Änderung des kortikalen Blutflusses nachsichzieht ohne die arterielle Versorgung des Kortex zu respektieren.

    Auch hier konnten in den letzten Jahren neue bildgebende Techniken mit einer besseren zeitlichen Auflösung wesentliche Erkenntnisse zum Verständnis der Aura beitragen. Kernspintomographisch konnte die Hypoperfusion der Okzipitalrinde während der Aura bei Patienten nicht nur nachgewiesen , sondern auch quantifiziert werden (bis zu 50 % Reduktion). Entscheidend war dabei die (bereits diskutierte) Erkenntnis, dass die Reduktion des Blutflusses nicht im Sinne einer Ischämie (reduzierter Wassergehalt der Zelle), sondern im Sinne eines neuro-vaskulären Mechanismus erfolgte (Wassergehalt unverändert).


    In einer eleganten Anordnung von Messungen gelang es der Bostoner Arbeitsgruppe von Mike Moskowitz kernspintomographisch ferner mit Hilfe des BOLD-Signals (blood oxygenation level-dependent) bei Patienten zu zeigen, dass das initiale Signal der Aura im extrastriatalen Kortex (Area V3A) entsteht und mit einer Geschwindigkeit von 3,5 +/- 1,1 mm/min langsam über den okzipitalen Kortex nach frontal zieht .]. Darüber hinaus gelang es tierexperimentell kürzlich zu beweisen, dass meningeale Fasern durch CSD aktiviert werden können und damit die Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden ausgelöst werden kann .


    CSD-artige Phänomene entstehen auch beim Menschen vorkommen können und Auren durch einen neuro-vaskulären Mechanismus. Grundlage der Auraentwicklung ist am ehesten ein spezifischer genetischer Defekt, der sich gut in Einklang mit einem Ca ++-Ionenkanaldefekt bringen ließe.


    Im Gegensatz zu vielen anderen Schmerzarten, bei denen ein externer oder interner schadensverursachender Reiz - eine Noxe - oder ein Krankheitsprozess als initiale Ursache definiert werden können, ist diese bei Kopfschmerzen nur in wenigen Fällen bekannt. Da das Gehirn selbst nicht schmerzempfindlich ist, wird angenommen, dass bei Kopfschmerzen Nozizeptoren (Schmerzrezeptoren) in der Hirnhaut erregt bzw. sensibilisiert sind und dann synaptisch nozizeptive Neurone im Trigeminuskern (5. Hirnnerv) aktivieren. Im Falle der Migräne vermutet man, dass dabei eine neurogene Entzündung der Hirnhäute eine Rolle spielt. Unklar ist, ob durch bestimmte Prozesse eine interne Noxe generiert wird, die zum Kopfschmerz führt, oder ob das Gehirn selbst die Aktivierung des nozizeptiven Systems verursacht.



    Migräne als kardiovaskulärer Risikofaktor :-

    Bei Frauen konnte die aktive Migräne mit Aura mit einem erhöhten Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, ischämischer Hirnschlag, koronarer Revaskularisation, Angina pectoris) assoziiert werden. Die aktive Migräne ohne Aura wurde nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert.
    Migräne als kardiovaskulärer Risikofaktor:-

    Als neuer kardiovaskulärer Risikofaktor hat sich die Migräne mit Aura herausgestellt. Bei Frauen ist diese Assoziation in mehreren Studien bereits nachgewiesen. Frauen mit Migräne ohne Aura hatten kein erhöhtes kardivaskuläres Risiko. Für Männer lagen vergleichbare Daten bisher noch nicht vor.
    Bei den Frauen müssen wir die Rolle der Progesteron –Pharmokinetik berücksichtigen .
    20'084 Männer im Alter von 40 bis 84 Jahren aus der Physicians’ Health Study wurden in die prospektive Kohortenstudie eingeschlossen. Männer wurden als Migränepatienten identifiziert, wenn die Migräne innerhalb der ersten 5 Jahre auftrat, danach startete der Follow-up. Informationen zu Aurasymptomen waren keine verfügbar. Alle Männer waren zu Beginn des Follow-ups kardiovaskulär gesund. Für einen Zeitraum von durchschnittlich 15.7 Jahren wurde das Erstauftreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses erfasst. Dazu zählten ein überlebter ischämischer Hirnschlag, ein überlebter Myokardinfarkt oder tödliche ischämische kardiovaskuläre Ereignisse. Weiter wurde das Risiko für die einzelnen Endpunkte, für koronare Revaskularisation und Angina evaluiert.
    Die Migräne mit Aura wird mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall assoziiert. Ob auch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre, insbesondere koronare Ereignisse besteht, ist bis anhin unklar.
    Der Zusammenhang zwischen Migräne mit und ohne Aura und dem nachfolgenden Risiko für alle und spezifische kardiovaskuläre Ereignisse evaluiert.
    Die prospektive Kohortenstudie untersuchte 27'840 amerikanische Frauen, die 45 Jahre alt oder älter waren, und an der Women’s Health Study teilnahmen. Bei Studieneinschluss (1992 – 1995) lag keine kardiovaskuläre Erkrankung vor, Informationen über die Migräne stammten von den Teilnehmerinnen und das Lipidprofil war bekannt. Der primäre kombinierte Endpunkt war ein grosses kardiovaskuläres Ereignis (nicht fataler ischämischer Hirnschlag, nicht fataler Myokardinfarkt, Tod aufgrund eines ischämischen kardiovaskulären Ereignisses, koronare Revaskularisation, Angina pectoris).
    Bei Studieneinschluss dokumentierten 5'125 Frauen (18.4%) an Migräne zu leiden, 3'610 hatten eine aktive Migräne (im vorangegangenen Jahr) und 1'434 litten an Aurasymptomen. Während des durchschnittlich 10-jährigen Follow-ups fanden 580 grosse kardiovaskuläre Ereignisse statt. Im Vergleich zu den Frauen mit fehlender Migräneanamnese betrug die multivariable angepasste Wahrscheinlichkeit für ein grosses kardiovaskuläres Ereignis bei Frauen mit Migräne und Aura 2.15 (P“

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