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Neurologie 18. Februar 2010

Migränetherapie – CGRP-Antagonisten

Sind die neuen CGRP-Antagonisten die besseren Triptane?

Ende der 80er Jahre des letzten Jahrhunderts wurden Serotoninagonisten in Gefäßbad-Modellen entwickelt. Das primäre Ziel war es, selektive vasokonstriktorische Substanzen für verschiedene Indikationen zu erhalten. Insbesondere 5HT1B-Agonisten (später Triptane) zeigten hier selektive vasokonstriktorische Eigenschaften, die an meningealen Gefäßen wesentlich stärker ausgeprägt waren als an koronaren Gefäßen und anderen peripheren Gefäßabschnitten.

Triptane zur Therapie der akuten Migräneattacke

1993 wurde schließlich Sumatriptan als erster 5HT1B/1D-Agonist für die Behandlung akuter Migräneattacken zugelassen und erwies sich als wirksames Antimigränemittel, das insbesondere den herkömmlichen Ergotaminpräparaten klar überlegen war. Großer Vorteil der Triptane gegenüber den Ergotaminen war, dass auch die typischerweise bei der Migräne auftretenden Begleiterscheinungen wie Übelkeit und Erbrechen nach Triptangabe deutlich besser wurden, während sie unter Ergotamingabe zunächst zunahmen. Inzwischen sind sechs weitere Triptane in den meisten Ländern zugelassen, mit insgesamt 23 verschiedenen Darreichungsformen und Dosierungen. Darüber hinaus sind zwei Triptane als OTC-Substanzen zugelassen (Naratriptan und Almotriptan) und bereits mehr als 20 Sumatriptan-Generika auf dem Markt. Mit über 180 Triptan-Studien und vier Metaanalysen wurde inzwischen auch die Literatur zu dieser Substanzgruppe unüberschaubar.

Einschränkungen beim Einsatz der Triptane

Trotz der zweifellos guten Verträglichkeit der Triptane bleiben sie vasokonstriktive Substanzen, die für Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren, insbeson- dere koronare Herzerkrankungen oder Zustand nach Schlaganfällen, kontraindiziert sind. Formal sind Triptane nur bis zum 65. Lebensjahr zugelassen, die Verwendung danach ist formal „Off-Label-Use“. Zwei weitere Aspekte schränken die Gebrauchsfähigkeit der Triptane ebenfalls ein: bis zu 40 % aller Patienten erleben nach der erfolgreichen Behandlung mit einem Triptan innerhalb von 24 bis 48 Stunden eine erneute Migräneattacke (sog. Recurrens-Headache oder sekundäres Therapieversagen). Dieser Effekt scheint eng mit der Halbwertszeit des jeweiligen Triptans zu tun zu haben und tritt daher am häufigsten bei Rizatriptan mit einer Halbwertszeit von nur zwei Stunden und am seltensten bei Frovatriptan, das eine Halbwertszeit von 24 Stunden hat, auf. Bei Patienten mit längeren Migräneattacken führt der Recurrens-Headache daher zu einer deutlichen Erhöhung der notwendig werdenden Tabletteneinnahme, sodass pro Attacke bis zu drei Einzeldosen eingenommen werden müssen. Vereinzelt führt dieses Phänomen jedoch auch dazu, dass Patienten mit bisher kürzeren Attacken plötzlich Attacken über mehrere Tage haben, bis diese schließlich komplett sistieren.

Ein dritter Problembereich betrifft nicht nur, aber insbesondere auch die Triptane, nämlich die Entwicklung eines medikamenteninduzierten Kopfschmerzes. Zahlreiche Studien konnten eindeutig belegen, dass der häufige Gebrauch von Triptanen, ähnlich wie der häufige Gebrauch von Ergotamin, zunächst nur zu einer erhöhten Attackenfrequenz führen kann. Aber auch der Zustand eines medikamenteninduzierten Dauerkopfschmerzes kann durch Triptaneinnahme bewirkt werden.

Wirkmechanismus des CGRP

Calcitonin gene-related peptide (CGRP) ist ein vasoaktives Neuropeptid, das in der Pathophysiologie der Migräne eine zentrale Rolle spielt und einer der stärksten Vasodilatoren bei Säugetieren ist. CGRP und seine Rezeptoren können in meningealen Blutgefäßen, dem Trigeminusganglion und seiner Afferenzen, dem periaquäduktalen Grau, verschiedensten Hirnstammkernen, der Amygdala sowie dem Hypothalamus gefunden werden. Erhöhte CGRP-Spiegel konnten bereits in den 90er Jahren im venösen Blut bei Migräneattacken nachgewiesen werden. Es lag daher nahe, CGRP-Rezeptorantagonisten zu entwickeln, die die Funktion dieses starken Vasodilatators reduzieren oder auch aufheben könnten. Der erste CGRP-Antagonist war BIBN4096 (jetzt Olcegepant), der zunächst nur in einer intravenösen Darreichungsform zur Verfügung stand. Bereits in der ersten Proof-of-Concept-Studie zeigte die Substanz eine überzeugende dosisabhängige Wirkung gegen Plazebo [1]. Es dauerte aber weitere fünf Jahre, bis die ersten oralen CGRP-Antagonisten entwickelt waren. Die Ergebnisse der Phase-2- und Phase-3-Studien zum Telcagepant liegen inzwischen vor, insbesondere auch Vergleichsstudien zu Rizatriptan und Zolmitriptan.

Studienlage

In einer Studie von Telcagepant in verschiedenen Dosierungen gegen Rizatriptan 10 mg zeigten Dosierungen von 300 mg und 600 mg identische Wirksamkeiten hinsichtlich aller primären und sekundären Endpunkte [2]. Im Hinblick auf den Endpunkt Schmerzfreiheit nach 24 Stunden (insbesondere wichtig für Patienten mit Recurrens-Headache) zeigte sich Telcagepant jedoch dem Rizatriptan überlegen. Etwa doppelt so viele Patienten waren unter Telcagepant nach 24 Stunden kopfschmerzfrei wie mit Rizatriptan. In einer weiteren Studie wurde Telcagepant in Dosierungen von 150 und 300 mg gegen Zolmitriptan 5 mg verglichen. Auch hier zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit in den primären und sekundären Endpunkten. Das Nebenwirkungsspektrum von Telcagepant zeigt in höheren Dosierungen vermehrte Müdigkeit und Schwindel. Alle anderen Nebenwirkungen treten mit der gleichen Häufigkeit wie unter Plazebo auf. Triptantypische Nebenwirkungen wie Engegefühle in der Brust, Kribbeln im Kopf oder ähnliches traten unter Telcagepant nicht auf [3].

Sind CGRP-Antagonisten also die besseren Triptane?

Es ist sicher noch etwas zu früh, diese Frage eindeutig mit einem „Ja“ zu beantworten. Dennoch sind bereits mehrere Vorteile erkennbar, die CGRP-Antagonisten gegenüber Triptanen haben. CGRP-Antagonisten sind per se keine vasokon-striktiven Sub-stanzen. Sie normalisieren den Tonus des Gefäßes ohne vasokon-striktorisch zu sein. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren, die mit Triptanen nicht behandelt werden können, könnten daher durchaus mit CGRP-Antagonisten behandelt werden. Einschränkend muss jedoch hinzugefügt werden, dass bei den bisherigen Studien Patienten mit vaskulären Risikofaktoren nicht aufgenommen worden sind. Allerdings wird derzeit eine Studie speziell mit Risikopatienten durchgeführt, um hier eindeutige Sicherheitsdaten zu gewinnen.

Überlegen bei der Recurrens-Headache

Ein weiterer Vorteil, den CGRP-Antagonisten gegenüber Triptanen, zumindest gegenüber solchen mit kurzer Halbwertszeit haben könnten, ist die niedrige Rate an Recurrens-Kopfschmerzen. Insbesondere im Vergleich zum Rizatriptan zeigt Telcagepant eine deutlich verminderte Zahl an Patienten mit Recurrens-Kopfschmerzen. Diese Daten lassen vermuten, dass der therapeutische Effekt von CGRP-Antagonisten, zumindest aber vom Telcagepant, nachhaltiger ist als der kurz wirksamer Triptane.

Noch sind Fragen offen

Spannend bleibt die Frage, ob CGRP-Antagonisten ebenfalls bei Übergebrauch zu einem medikamenteninduzierten Kopfschmerz führen können. Diese Frage kann bisher nicht beantwortet werden. Es wäre allerdings erstaunlich, wenn CGRP-Antagonisten die einzige Substanzgruppe bleiben sollte, bei der dies nicht der Fall ist. Zusammengefasst bleibt festzuhalten, dass aus heutiger Sicht die Vorteile von CGRP-Antagonisten gegenüber Triptanen mit hoher Wahrscheinlichkeit überwiegen werden.

Literatur

 

1 Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, et al. BIBN 4096 BS Clinical Proof of Concept Study Group (2004) Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 350: 1104-1110.

2 Ho TW, Mannix LK, Fan X, et al. MK-0974 Protocol 004 study group (2008) Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology 70: 1304-1312.

3 Connor KM, Shapiro RE, Diener HC, et al (2009) Randomized controlled trial of telcagepant in the acute treatment of migraine. Neurology 73: 970-977.

Zur Person
Prof. Dr. med. Volker Limmroth
Chefarzt, Klinik für Neurologie und Palliativmedizin
Klinikum Köln – Merheim
Ostmerheimer Straße 200
51109 Köln
Deutschland
Fax: ++49/221/8907-3772
E-Mail:

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