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Neurologie 18. Februar 2010

Therapiekonzepte von Ataxien unter besonderer Berücksichtigung der Friedreich’schen Ataxie

Neue vielversprechende Behandlungsoptionen

Unter Ataxien wird ein weites Spektrum neurologischer Erkrankungen zusammengefasst, denen die Ataxie als führendes Krankheitssymptom gemeinsam ist. Erbliche degenerative Kleinhirnerkrankungen werden überwiegend dominant oder rezessiv vererbt.

Gruppe der dominanten Ataxien

Die Gruppe der dominanten Ataxien umfasst die spinozerebellären Ataxien (SCAs) und hereditäre episodische Ataxien. Deren Prävalenz wird mit auf 1–4 Betroffene pro 100.000 Einwohnern angegeben. Bisher wurden 30 verschiedene SCA-Mutationen beschrieben [1]. Der Beginn der Symptome ist abhängig von der Art der Mutation. Anhand der klinischen Präsentation können spinozerebelläre Ataxien im Einzelfall oft nur schwer der entsprechenden SCA-Mutation zugeordnet werden. Die häufigsten Genotypen haben expandierte instabile Trinukleotid-Repeats innerhalb kodierender Genabschnitte (Exons). Bei anderen Genotypen liegen die Trinukleotid-Repeats außerhalb kodierender Regionen der entsprechenden Gene. Eine dritte Gruppe geht auf Deletionen, Insertionen, Nonsense-, Missense- und Splice Site-Mutationen usw. zurück. Obwohl erste Pilotstudien begonnen wurden, steht für spinozerebelläre Ataxien derzeit keine krankheitsmodifizierende Therapie zur Verfügung. Die symptomatische Therapie inkludiert physiotherapeutische und logopädische Maß- nahmen. Assoziierte Symptome wie eine Epilepsie, Dystonie, Parkinsonsymptomatik, Spastik oder Schlafstörungen [2, 3] sollten nach den üblichen Standards behandelt werden.

Friedreich-Ataxie (FA)

Die häufigste erbliche Ataxieform ist die Friedreich-Ataxie (FA). Die FA ist typischerweise durch eine langsam fortschreitende, prädominant spinale Ataxie gekennzeichnet. Die FA wird autosomal rezessiv vererbt. Die Prävalenz wird in Mitteleuropa mit etwa 3–4 Betroffenen pro 100.000 Einwohnern angegeben. Ursächliche Mutation ist eine GAA-Trinukleotidexpansion im Intron 1 des Frataxin Gens auf Chromosom 9. Diese Mutation scheint über die Bildung von alternativen DNA-Strukturen zu einer verminderten Bildung des mitochondrialen Proteins Frataxin zu führen. Frataxin wird eine entscheidende Rolle in der Bereitstellung von Eisen für Eisen-Schwefel Cluster (ISC) beigemessen. Eine Dysfunktion von ISC führt zu einer verminderten Aktivität der Komplexe I, II und III der mitochondrialen Atmungskette. Durch einen Überschuss an Elektronen kommt es dann zur Bildung von freien Radikalen und zum Zelluntergang [4]. Obwohl die genaue Funktion von Frataxin noch nicht geklärt ist, hat das vermehrte Verständnis der Pathogenese bei der FA in den letzten Jahren dazu beigetragen, dass sich neben den symptomatischen Therapieformen einige krankheitsmodifizierende Therapieansätze entwickelt haben.

Idebenone

Idebenone ist ein liquorgängiges, kurzkettiges Analog von Coenzym Q10. Es soll über eine Verbesserung des Elektronentransports in der Atmungskette die Mitochondrien vor oxydativem Stress schützen. Erste Studien mit Idebenone an FA-Patienten zeigten eine signifikante Abnahme der kardialen Hypertrophie [5, 6, 7, 8]. Zwei weitere Studien mit Idebenone konnten diese Ergebnisse nicht reproduzieren. Nach zwei Studien, die einen Einfluss von Idebenone auf die motorische Symptomatik nahe legten [9, 10], wurde eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte, vier-armige Phase-II-Studie durchgeführt (NICOSIA-Studie). Es konnte eine dosisabhängige Verbesserung neurologischer Symptome bei der mittleren und höchsten Dosis nachgewiesen werden [11]. Zurzeit steht eine Phase-III-Studie in Europa (MICONOS-Studie) kurz vor ihrer Fertigstellung.

Coenzym Q 10, Vitamin E, L-Carnitin

Die Kombination von Coenzym Q10 mit dem Antioxidans Vitamin E erzielte in einer offenen Studie an 10 FA-Patienten eine Verbesserung der Energiebereitstellung in Herz- und Skelettmuskel gemessen mit Magnetresonanzspektroskopie [12, 13]. Ähnliche Ergebnisse konnten mit L-Carnitin erzielt werden, jedoch keine Verbesserung in der echokardiographischen oder neurologischen Untersuchung [14].

Deferiprone

Überlegungen, die Akkumulation von Eisen in den Mitochondrien zu reduzieren, haben zur Anwendung von Deferiprone, einem Liquor-gängigen membran-permeablen Eisenchelator geführt. In einer erste Phase-II-Studie konnte eine signifikante Abnahme des Eisengehalts im Nucleus dentatus cerebelli nachgewiesen werden, ebenso eine leichte Verbesserung im ICARS-Score [15].

Erythropoietin

Basierend auf in-vitro Untersuchungen an Lymphozyten von FA-Patienten und neuronalen Zellen, die eine Steigerung von Frataxin unter Erythropoietin-Inkubation zeigten [16], wurden zwei offene klinische Pilotstudien an FA-Patienten durchgeführt. In einer ersten zweimonatigen Studie konnte eine stabile Aufregulierung von Frataxin sowie eine Reduktion des oxydativen Stressniveaus gezeigt werden [17]. In der Extensionsphase über 6 Monate konnte auch eine klinische Verbesserung gezeigt werden [18]. Limitierende Faktoren einer kontinuierlichen Erythropoietin-Therapie sind in erster Linie hämatologische und rheologische Nebenwirkungen.

HDAC-Inhibitatoren

Vielversprechend für die Zukunft scheint die Anwendung von Histon-Deacetylase-Inhibitatoren (HDAC) bei der FA. HDAC-Inhibitoren greifen direkt an der DNA an und verhindern die Heterochromatin assoziierte Hemmung der Frataxin-Transkription. Sowohl in vitro an Lymphozyten von FA-Patienten [19] als auch im murinen Tiermodell konnte eine Aufregulierung von mRNA gezeigt werden. Das eventuell toxische Nebenwirkungsprofil dieser Substanzen ist allerdings noch nicht restlos geklärt.

Symptomatische Therapie

Aufgrund der Beteiligung mehrerer Organsysteme bei der FA ist eine individuelle und fachübergreifende Betreuung des einzelnen Patienten notwendig. Regelmäßige Physiotherapie und Rehabilitationsaufenthalte zur Erhaltung der Mobilität und Verhinderung von Sekundärkomplikationen sind ebenso notwendig wie orthopädische Schienen, Gehhilfen oder ein Rollstuhl im späteren Krankheitsverlauf. Orthopädische Interventionen können bei ausgeprägter Skoliose oder Fußfehlstellungen notwendig werden. Logopädische Therapien mit Übungen zur artikulatorischen Effektivität und Lautstärke tragen zur Erhaltung der Kommunikationsfähigkeit bei. Symptomatische medikamentöse Therapien können bei Blasen- und Sexualstörungen, Depressionen und Spastizität hilfreich sein. Die Kardiomyopathie ist für die Lebenserwartung von FA-Patienten ein entscheidender prognostischer Faktor. Regelmäßige kardiologische Kontrollen sind deshalb im Management der FA unerlässlich. Zur Therapie des Diabetes mellitus werden in erster Linie diätische Maßnahmen und orale Antidiabetika, sowie im weiteren Verlauf Insulin herangezogen.

Literatur

 

1 Finsterer J (2009) Ataxias with autosomal, X-chromosomal or maternal inheritance. Can J Neurol Sci 36: 409-428.

2 Boesch SM, Frauscher B, Brandauer E, et al (2006) Disturbance of rapid eye movement sleep in spinocerebellar ataxia type 2. Mov Disord 21: 1751-1754.

3 Boesch SM, Frauscher B, Brandauer E, et al (2006) Restless legs syndrome and motor activity during sleep in spinocerebellar ataxia type 6. Sleep Med 7: 529-532.

4 Lodi R, Tonon C, Calabrese V, et al (2006) Friedreich‘s ataxia: from disease mechanisms to therapeutic interventions. Antioxid Redox Signal 8: 438-443.

5 Buyse G, Mertens L, Di Salvo G, et al (2003) Idebenone treatment in Friedreich‘s ataxia: neurological, cardiac, and biochemical monitoring. Neurology 60: 1679-1681.

6 Hausse AO, Aggoun Y, Bonnet D, et al (2002) Idebenone and reduced cardiac hypertrophy in Friedreich‘s ataxia. Heart 87: 346-349.

7 Rustin P, von Kleist-Retzow JC, Chantrel-Groussard K, et al (1999) Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich‘s ataxia: a preliminary study. Lancet 354: 477-479.

8 Mariotti C, Solari A, Torta D, et al (2003) Idebenone treatment in Friedreich patients: one-year-long randomized placebo-controlled trial. Neurology 60: 1676-1679.

9 Artuch R, Aracil A, Mas A, et al (2002) Friedreich‘s ataxia: idebenone treatment in early stage patients. Neuropediatrics 33: 190-193.

10 Arnold et al, 2006

11 Di Prospero NA, Baker A, Jeffries N, et al (2007) Neurological effects of high-dose idebenone in patients with Friedreich‘s ataxia: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 6: 878-886.

12 Hart PE, Lodi R, Rajagopalan B, et al (2005) Antioxidant treatment of patients with Friedreich ataxia: four-year follow-up. Arch Neurol 62: 621-626.

13 Lodi R, Hart PE, Rajagopalan B, et al (2001) Antioxidant treatment improves in vivo cardiac and skeletal muscle bioenergetics in patients with Friedreich‘s ataxia. Ann Neurol 49: 590-596.

14 Schols L, Zange J, Abele M, et al (2005) L-carnitine and creatine in Friedreich‘s ataxia. A randomized, placebo-controlled crossover trial. J Neural Transm 112: 789-796.

15 Boddaert N, Le Quan Sang KH, Rotig A, et al (2007) Selective iron chelation in Friedreich ataxia: biologic and clinical implications. Blood 110: 401-408.

16 Sturm B, Stupphann D, Kaun C, et al (2005) Recombinant human erythropoietin: effects on frataxin expression in vitro. Eur J Clin Invest 35: 711-717.

17 Boesch S, Sturm B, Hering S, et al (2007)  Friedreich‘s ataxia: clinical pilot trial with recombinant human erythropoietin. Ann Neurol 62: 521-524.

18 Boesch S, Sturm B, Hering S, et al (2008) Neurological effects of recombinant human erythropoietin in Friedreich‘s ataxia: a clinical pilot trial. Mov Disord 23: 1940-1944.

19 Herman D, Jenssen K, Burnett R, et al (2006) Histone deacetylase inhibitors reverse gene silencing in Friedreich‘s ataxia. Nat Chem Biol 2: 551-558.

Zur Person
Priv.-Doz. Dr. Sylvia Boesch, MSc
Universitätsklinik für Neurologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-23852
E-Mail:

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