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Abb.: Schematische Darstellung der aktiven und passiven Immunisierung.
 
Neurologie 16. Oktober 2009

Alzheimer Immuntherapie

Kongress-Highlights ICAD2 2009

Die Immuntherapie der Alzheimer Krankheit ist mittlerweile fixer Bestandteil von Alzheimer Kongressen – das war auch dieses Jahr auf der International Conference on Alzheimer’s Disease (ICAD) in Wien nicht anders. Dabei verändert sich derzeit viel, denn momentan laufen groß angelegte Phase-III-Proof-of-Concept-Studien mit Aβ Antikörpern und IVIG (intravenous immune globulin) Präparationen. Auch im Bereich der aktiven Immunisierung gibt es neue, vielversprechende Erkenntnisse.

In den letzten Jahren wurde die Immuntherapie der Alzheimer Krankheit von Bapineuzumab dominiert. Auf der ICAD, die dieses Jahr in Wien stattfand, zeigte sich ein anderes Bild: Andere Produktkandidaten haben im Rennen um die Zulassung aufgeholt, der Solist Bapineuzumab wurde in ein starkes Ensemble eingegliedert. Neuigkeiten gab es nicht nur aus der klinischen, sondern auch aus der Grundlagenforschung. Vorgestellt wurde unter anderem ein neues, auf den Elementen der natürlichen Immunabwehr basierendes Therapiekonzept, und die Integration neuer, relevanter Targets in die Impfstoffentwicklung – wie beispielsweise die trunkierten und modifizierten β-Amyloid (Aβ) Formen.

Auf der diesjährigen ICAD wurde in verschiedenen Sitzungen über den aktuellen Stand der Alzheimer Immuntherapie diskutiert (siehe Tabelle). Hauptzielstruktur der heutigen Alzheimer Immuntherapeutika ist das β-Amyloid, das als ursächlicher, pathogenetischer Faktor der Alzheimer Krankheit gesehen wird. Deutlich weniger Beachtung seitens der immunologischen Alzheimer-Forscher findet Tau, der zweite wesentliche Faktor in der Alzheimer-Pathogenese. Ein Grund hierfür ist dessen intrazelluläre Lokalisation. Neben der aktiven Aβ Immunisierung werden verschiedene Formen der passiven Immunisierung verfolgt (Abb.).

Passive Immunisierung I – monoklonale Antikörper

Bapineuzumab, dem von Elan / Wyeth entwickelten humanisierten, monoklonalen Aβ Antikörper, kam diesmal lediglich eine Nebenrolle zu. Dies verringert seine Bedeutung zunächst nicht wesentlich. Bapineuzumab ist das erste Alzheimer Immuntherapeutikum, das in klinische Studien der Phase III eingetreten ist. Derzeit laufen zwei große, internationale, multizentrische Studien zur Überprüfung seiner Wirksamkeit. Die erste rekrutiert APOE4-positive, die zweite APOE4-negative Patienten mit milder bis mittelschwerer Erkrankung (Mini Mental State Examination = MMSE 16-26). Diese Stratifizierung basiert auf den Ergebnissen der bisherigen klinischen Studien, welche Hinweise dafür lieferten, dass diese beiden Patientengruppen unterschiedlich auf Bapineuzumab reagieren. (Allerdings stammen diese Ergebnisse größtenteils aus retrospektiven Analysen.) Für APOE4-negative Patienten zeigte sich – unabhängig von der verabreichten Dosis – ein kognitiver Benefit für die Bapineuzumab Gruppe. In der Kohorte der APOE4-positiven Patienten war dagegen kein kognitiver Benefit nachweisbar. Letztere haben Bapineuzumab zudem auch deutlich schlechter vertragen – insbesondere die Patienten der Hochdosisgruppe (2 mg / KG) waren häufig von einem vasogenen Ödem betroffen.

Entsprechend erhalten die APOE4-positiven Patienten in den laufenden Studien geringere Antikörperdosen als die APOE4-negativen. In beiden Studien werden die Patienten über eineinhalb Jahre behandelt und untersucht. Neben kognitiven- (z. B. NTB) werden auch globale Skalen zur Bestimmung des Therapieeffektes verwendet. Außerdem werden verschiedene Biomarker wie die MRI volumetrische Quantifizierung verschiedener Hirnregionen oder die Tau Liquorspiegel eingesetzt.

Auf der ICAD wurden zu Bapineuzumab Daten einer Phase-IIa-Studie vorgestellt, welche die Entwicklungsstrategie von Elan / Wyeth unterstützen. Sie war auf die Gewinnung pharmakokinetischer Daten fokussiert. In ihr wurde (i) die Bapineuzumab Halbwertszeit auf 20–33 Tage bestimmt; weiter konnte gezeigt werden, dass (ii) ein kleiner Teil der intravenös verabreichten Antikörper in Dosis-unabhängiger Weise in den Liquor übertritt und (iii), dass die behandelten Patienten keine anti-Bapineuzumab Antikörper, die dessen Wirksamkeit kompromittieren würden, ausbilden.

Auf der Wiener Bühne übernahm Solanezumab (LY2062430), der von Eli Lilly entwickelte Aβ Antikörper, eine der Hauptrollen. Solanezumab ist ein humanisierter IgG-Antikörper, der ein Epitop des zentralen Abschnitts des Aβ Moleküls erkennt. Auf der ICAD wurden die verschiedenen Facetten der kürzlich beendeten Phase-II-Solanezumab Studie vorgestellt. Ziel dieser kurzen (14 Wochen), vierarmigen Studie (100 mgx / 4 Wochen; 100 mg wöchentlich; 400 mg / 4 Wochen; 400 mg wöchentlich) war, eine Basis für die mittlerweile angelaufene Phase-III-Studie zu legen.

Neben pharmakokinetischen Informationen sollten primär Daten zu den Auswirkungen der Solanezumab Gabe auf die Plasma- und Liquor Aβ Spiegel, sowie zu anderen Biomarkern wie Tau und Phospho-Tau (pTau) gewonnen werden. Dazu musste das von Dr. Eric Siemers (Medizinischer Direktor des Eli Lilly Alzheimer Studienteams) geleitete Team neue Aβ ELISA Meßsysteme etablieren, was eindrucksvoll gelang. Dr. Ronald DeMattos (Ely Lilly Research Laboratories, Indianapolis, USA) berichtete, dass die Verabreichung von Solanezumab zu einem Anstieg der Plasma Aβ Spiegel führt. Das Spektrum der im Plasma detektierten Aβ Moleküle war ident mit dem von amyloiden Plaques – 70 Prozent waren N-terminal verkürzt und modifiziert, was dahingehend interpretiert wurde, dass das Material aus zerebralen Plaques stammte. Allerdings hatte Solanezumab keinen Einfluss auf die Biomarker Tau / pTau.

Interessanterweise war die Solanezumab Therapie nicht mit dem Auftreten eines vasogenen Ödems assoziiert. Die Phase-II-Studie lieferte wichtige Hinweise für die biologische Wirksamkeit der Solanezumab Therapie und das sie bestimmende Konzept, mit einer kurzen und fokussierten Phase-II-Studie den Rückstand auf Bapineuzumab zu verringern, ging für Eli Lilly voll auf.

Dr. Martin Bednar (globaler Direktor Forschung und Entwicklung, Pfizer) stellte die Daten einer Dosiseskalationsstudie zu PF04360365 von Pfizer vor. PF04360365, ein IgG2delta Antikörper, erkennt das von den Aminosäuren 33–40 gebildete Aβ Epitop. Damit dieser humanisierte Antikörper an Aβ binden kann, muss dessen C-Terminus frei vorliegen. In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie erhielten 26 Patienten mit milder bis mittelschwerer Alzheimer Krankheit (MMSE 16-26) eine Applikation des Antikörpers in Dosen von 0,1 bis zehn mg / KG, elf bekamen Plazebo. Der Antikörper wurde sehr gut vertragen; es traten keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen auf, insbesondere kein vasogenes Ödem und auch kein Hinweise auf Mikrohämorrhagien. Nach Verabreichung des Antikörpers waren im Plasma Dosis-abhängige Antikörperspiegel messbar, die Halbwertszeit wurde im Rahmen der Studie als sechs Wochen ermittelt und Liquoruntersuchungen ergaben, dass etwas 0,5 Prozent der verabreichten Dosis in den Liquor übertraten. Derzeit läuft eine Studie, in der multiple Gaben von PF04360365 untersucht werden.

Das Feld der passiven Immunisierung erlebte das Ende des Bapineuzumab Solistendaseins. Interessanterweise unterscheiden sich die verschiedenen Antikörper hinsichtlich ihrer Verträglichkeit unerwartet klar; hinsichtlich ihrer jeweiligen therapeutischen Aktivität steigt die Spannung.

Passive Immunisierung II – IVIG

Interessante Neuigkeiten gab es zur IVIG Therapie der Alzheimer Krankheit. Die bisherigen Phase I und II Studien waren durch vergleichsweise erfreuliche Effekte auf die kognitiven Fähigkeiten der behandelten Patienten charakterisiert. Schon nach einer kurzen Behandlungsdauer wurden konsistent gute Ergebnisse erzielt. Dies führte dazu, dass Gammaguard, das IVIG Produkt der Firma Baxter, mittlerweile in einer Phase-III-Studie untersucht wird. Das passiert vor allem in den USA, in einer Kooperation mit den National Institutes of Health, NIH.

Die Ergebnisse haben die Konkurrenz, Octapharm, motiviert, ihr Produkt in der Alzheimer Indikation klinisch zu testen. Derzeit befindet sich ihr Entwicklungsprogramm in der Phase II. Die vergleichsweise gute Wirksamkeit von IVIG könnte in den nun von Baxter vorgestellten Wirkmechanismen begründet liegen. Nachdem humane IVIG Präparationen anti-Aβ Antikörper enthalten, war man bisher davon ausgegangen, dass diese für die Effekte verantwortlich zeichnen. Jetzt stellten die Kollegen von Baxter aber Daten vor, die belegen, dass ihre IVIG Präparationen auch andere relevante Antikörperspezifitäten enthalten. In den insgesamt 20 untersuchten Chargen fanden sich beispielsweise regelmäßig, wenn auch in unterschiedlichen Mengen, Antikörper gegen die zerebral lokalisierten Aβ Rezeptoren RAGE (transportiert Aβ vom Plasma ins ZNS) und sLRP (moduliert den Aβ Efflux vom Zentralnervensystem ins Plasma). Offensichtlich können sie die zerebrale Aβ Belastung komplementär zu den Aβ Antikörpern senken.

Man kann sich leicht vorstellen, dass es neben den von Baxter genannten Spezifitäten auch noch andere relevante Antikörper gibt und dass die Wirkweise von IVIG breiter ist als zunächst angenommen. Die systematische Identifizierung und Charakterisierung entsprechender Antikörper könnte darüber hinaus unser Verständnis der Alzheimer Pathogenese verändern und neue Targets offenbaren.

Aktive Immunisierung – Zweitgenerationsimpfstoffe

Zweitgenerations-Impfstoffe sind durch kurze, Aβ-repräsentierende Antigene charakterisiert. Sie dienen als Zielstruktur für die Antikörperantwort. Diese kann allerdings nur ausgelöst werden, wenn gleichzeitig, im Sinne einer Ménage-à-Trois, Helfer-T-Zellen aktiviert werden. Um dies zu erreichen, wird an das Aβ-repräsentierende B-Zellantigen, T-Helferzellantigen gekoppelt – das können Proteine (idealerweise solche, die nicht im Menschen vorkommen) oder Virus-artige Partikel sein. Dieses Sicherheitskonzept soll die Aktivierug Aβ-spezifischer, potentiell encephalitogener T-Zellen verhindern. Es ist in allen Zweitgenerations-Impfstoffen verwirklicht und scheint zielführend zu sein, bisher wurden für die jeweiligen Impfstoffe keine Meningoencephalitis-Fälle berichtet.

Klinische Daten zu Zweitgenerations-Alzheimer-Impfstoffen wurden von zwei Arbeitsgruppen vorgestellt: Univ. Prof. Dr. Winblad (Karolinska Institut, Schweder) stellte Daten der in Schweden durchgeführten Novartis / Cytos Phase-I-Studie zum CAD106 Impfstoff vor. Primäres Ziel der Arbeitsgruppe war, die Sicherheit und Verträglichkeit von CAD106 zu untersuchen; daneben wurden die Immunogenität des Impfstoffs und seine Effekt auf die kognitive Funktion der Patienten analysiert.

Patienten mit milder bis mittelschwerer Alzheimer Krankheit (MMSE 16–26) erhielten in dieser 52-wöchigen doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie entweder 50 µg (Woche 0, 6, 18) oder 150 µg (Woche 0, 2, 6) des Impfstoffs. Die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit verlief durchwegs erfolgreich: Die Impfungen wurden gut vertragen, es gab weder klinische noch radiologische Zeichen einer Meningoencephalitis, von Mikroblutungen oder eines vasogenen Ödems. Auch die primäre biologische Wirksamkeit des Impfstoffs war gegeben. Seine Applikation löste die gewünschte Immunantwort aus – spezifische IgG-Antikörper konnten sowohl in einem ELISA-, als auch in einem TAPIR-System nachgewiesen werden. Die maximale Antwort war allerdings schon 50 Tage nach Immunisierungsbeginn erreicht und die Antikörpertiter konnten durch die dritte Immunisierung nicht mehr, im Sinne eines „Boost“, gesteigert werden.

Angesichts der geringen Fallzahl hatte die Analyse der klinischen Wirksamkeit lediglich explorativen Charakter. In den kognitiven Skalen gab es keinen messbaren Therapieeffekt. Hier könnte eine Rolle gespielt haben, dass beispielsweise in der Niedrigdosisgruppe APOE4 positive Patienten mit 17 der 24 Teilnehmer klar überrepräsentiert waren (vgl. auch oben unter Bapineuzumab). Entsprechend gab es auch in den MRI volumetrischen Analysen keinen Unterschied zwischen den Vakzin- und Plazebogruppen.

Über einen Unterschied zwischen den beiden Gruppen, der für die Patienten nicht unwesentlich ist, wusste Winblad auch noch zu berichten: Die Alltagsfähigkeiten waren bei CAD106-Rezipienten deutlich besser erhalten als bei den mit Plazebo behandelten Studienteilnehmern; dies äußerte sich darin, dass die StudienSchwestern, die gegenüber der Behandlung blind waren, aufgrund ihres Umgangs mit den Patienten diejenigen herausfiltern konnten, die CAD106 erhalten hatten.

Das Design der AFFITOP Impfstoffe der AFFiRiS AG inkludiert weitere Sicherheitsmerkmale. Durch die AFFITOM Technologie kann auch die Spezifität der durch die Impfung ausgelösten Antikörper kontrolliert werden. Die vorgestellten vorläufigen Daten der klinischen Studien zu den beiden ersten Alzheimer Impfstoffen von AFFiRiS, AFFITOP AD01 und AD02, bestätigten das Konzept.

Neue Zielstrukturen

Ein entscheidender Vorteil der AFFITOP Impfstoffe liegt in ihrer Flexibilität. Dank der AFFITOM Technologie zur Selektion der antigenen Impfstoffkomponenten und ihres sicheren und potenten Adjuvans-Systems, können relativ einfach und schnell neue Zielstrukturen ins Impfstoffprogramm aufgenommen werden. AFFiRiS hat das sehr eindrücklich am Beispiel der N-terminal trunkierten und Pyroglutamat-modifizierten Aβ Varianten gezeigt, die in den letzten ein bis zwei Jahren ins Rampenlicht der Alzheimer Pathogenese-Forschung gerückt sind.

Sie entstehen nach der Abspaltung der Aβ1-40 / 42 Moleküle durch die Aktivität der Glutaminylzyklase, sind per se neurotoxisch, fördern die Aβ Aggregation im Sinne einer Seed-Funktion und sollen hochspezifisch für die Alzheimer Krankheit sein. Ihnen und ihrer Bedeutung war auf der ICAD ein eigenes Symposium gewidmet. AFFiRiS hat gegen diese trunkierten und Pyroglutamat-modifizierten Aβ Formen im Rahmen des von der EU geförderten MimoVax Projektes einen Impfstoff, AFFITOP AD03, entwickelt. Dessen präklinischen Eigenschaften wurden erstmals auf der ICAD vorgestellt. Die klinische Entwicklung soll Ende des Jahres in La Coruna, Spanien, beginnen.

Neue Strategie zur Alzheimer Immuntherapie

Univ. Prof. Dr. Thomas Wiesnieski (Direktor der Universitätsklinik für Neurologie an der NYU) stellte eine neue, viel beachtete immunologische Therapiestrategie vor. Sie beruht auf der Erkenntnis, dass Mikrogliazellen als Endstrecke der Antikörpertherapien fungieren. Sie sind es, die das Amyloidmaterial abräumen. Das geschieht in Fc-Rezeptor abhängiger oder unabhängiger Weise und erfordert die Aktivierung der Mikrogliazellen. Die Gruppe um Wiesnieski hatte die Idee, Mikrogliazellen, die – wie andere Makrophagen auch – TLR9 Rezeptoren exprimieren, durch TLR9 Agonisten – wie Oligonukleotide – zu aktivieren. Um diese Strategie zu überprüfen, injizierten sie jungen Tg2576-Alzheimer Mäusen in einem prophylaktischen experimentellen Setting CPG Oligodesoynucleotide (ODN) (CPG ODNs stimulieren den Pattern Recognition Rezeptor TLR9, der Teil der natürlichen Immunabwehr ist). Dies reduzierte die Zahl amyloider Plaques, die zerebrale Amyloid-Angiopathie und auch die zerebrale Konzentration von Aβ Oligomeren. Es kam auch zu einer Verbesserung der kognitiven Funktion der Tg2576-Mäuse. Die Tatsache, dass die verbliebenen Plaques von einer Ansammlung CD45-positiver Mikrogliazellen umgeben waren, unterstützt den postulierten Wirkmechanismus.

 

Interessenskonflikt: Die Autoren sind Mitarbeiter der AFFiFiS AG.

1 AFFiRiS AG, Wien

2 ICAD = International Conference on Alzheimer’s Disease

Tabelle Alzheimer Immuntherapie - Aktueller Stand der Entwicklung (August 2009)
CompanyApproachAbeta EpitopeBiologicalStage
Elan/Wyeth passive N-terminus Bapineuzumab Phase III
Eli Lilly passive central domain LY2062430 Phase III
Baxter/Cornell passive lg mix Gammaguard Phase III
Elan/Wyeth active N-terminus ACC-001 Phase II
Novartis active N-terminus CAD 106 Phase II
Octapharma passive lg mix Octagam Phase II
Pfizer/Rinat passive C-terminus PF04360365 Phase II
Roche passive N-term + central R1450 Phase I
Merck active   V950 Phase I
GlaxoSmithKline passive   GSK933776A Phase I
Elan/Wyeth passive N-terminus Bapineuzumab s.c. Phase I
GSK/AFFiRiS active Abeta mimetic AFFITOPE AD01/AD02 Phase I
AFFiRiS active Abeta mimetic AFFITOPE AD03 Phase I
Roche/Genentech passive conformational MABT5102 Phase I
Abbott passive conformational   preclinic
Elan/Wyeth passive conformational AAB-002 preclinic
Biogenidec/Neurimmune passive     preclinic
Eisai/BioArctic passive protofibrils   preclinic
Boehringer/Ablynx nanobody Abeta   preclinic

A. Schneeberger1, M. Mandler1, focus neurogeriatrie 3/2009

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