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Neurologie 1. Oktober 2009

Gerinnungsmanagement nach ischämischem Insult

Medikamentöse Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls – ein Überblick:

Zahlreiche Studien zur Primär- und Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls wurden in den vergangenen Jahren durchgeführt und publiziert. Höchsten Stellenwert haben dabei die Thrombozytenfunktionshemmer (TFH) mit einer unübertroffenen Fülle an Daten, sowohl was die Quantität als auch die Qualität betrifft. Insgesamt haben mittlerweile mehr als 280 randomisierte Studien Eingang in die vorhandenen Guidelines und Empfehlungen gefunden.

Azetylsalizylsäure (ASS)

In den bisherigen Metaanalysen ergaben sich für den kombinierten vaskulären Endpunkt relative Risikoreduktionen zwischen 13 und 30 % (1, 2). ASS-Dosierungen zwischen 50 und 1300 mg pro Tag zeigen dabei vergleichbare Wirksamkeit (3), allerdings werden aufgrund der dosisabhängigen Nebenwirkungsraten in nahezu allen Fachgesellschaften 325 mg als maximale Tagesdosis empfohlen (4, 5). In Österreich hat sich die tägliche Gabe von 100 mg ASS durchgesetzt.

 

Für die ersten 48 Stunden nach Schlaganfall wurde bisher nur ASS getestet (160 bzw. 300 mg) (6, 7). Durch diese sehr frühe Gabe konnte eine absolut gesehen zwar nur geringe, dennoch aber signifikante Risikoreduktion von 9 Ereignissen (Schlaganfall und Tod) pro 1000 behandelten PatientInnen erreicht werden.

Aus diesem Grund wird in Österreich die Verabreichung von ASS möglichst innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden empfohlen. Wegen der in der Akutphase zusätzlichen TxA2-Produktion durch Makrophagen in instabilen Plaques bzw. wegen der verstärkten Thrombozytenaktivierung bleibt allerdings die für diesen Zeitpunkt optimale Dosierung im Vergleich zur langfristigen Sekundärprävention-„Erhaltungsdosis“ offen. Weiters gilt es, das Auftreten von Blutungskomplikationen und einer Aspirinresistenz sowie mögliche Interferenzen mit COX-2-Inhibitoren und NSAR zu bedenken (8, 9).

Kombination ASS/Dipyridamol

In zwei Phase-III-Studien (ESPS-2, ESPRIT [10, 11]) belegt und aus pathophysiologischer Sicht sinnvoll ist die Kombination zweier TFH bei PatientInnen mit Schlaganfall und TIA. Die verstärkte antiaggregatorische Wirkung der Kombination von ASS und Dipyridamol schlägt sich in einer signifikant erhöhten Wirksamkeit gegenüber der ASS-Monotherapie nieder (ESPS-2: relative Risikoreduktion für Schlaganfallrezidive 23 %; ESPRIT: relative Risikoreduktion für Schlaganfallrezidiv, Herzinfarkt und vaskuläre Todesfälle 18 %).

 

Aufgrund der Datenlage wird derzeit nach erstmalig aufgetretenem Schlaganfall oder nach erstmaliger TIA die kombinierte Gabe von ASS und retardiertem Dipyridamol empfohlen. Zu berücksichtigen sind dabei allerdings eventuelle Ko-Morbiditäten (z. B. Koronare Herzkrankheit [KHK], periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) und mögliche Nebenwirkungen (insbesondere Kopfschmerzen). Letztere können durch einschleichende und überlappende Gabe zur ASS-Therapie in der Akutphase minimiert werden.

Clopidogrel

Clopidogrel ist eine ebenfalls hochwirksame und gut verträgliche Alternative zu einer ASS-Mono- oder ASS/Dipyridamol-Therapie. Es wird hauptsächlich bei HochrisikopatientInnen (Insult und KHK bzw. PAVK), bei PatientInnen mit ASS-Unverträglichkeit und bei PatientInnen mit einer möglichen Aspirinresistenz (z. B. weiterer Insult unter bereits bestehender ASS-Therapie) gegeben. Dem zugrunde liegen Daten aus der CAPRIE-Studie (12).

 

Im Vergleich zu ASS (325 mg) ergab sich eine relative Risikoreduktion von 8,7 % für den kombinierten primären Endpunkt (Schlaganfall, Herzinfarkt und vaskuläre Todesfälle). Rein auf PatientInnen mit Schlaganfall bezogen, war die Effektivität etwas geringer (RRR 7,3 %; nicht signifikant). Signifikante Risikoreduktionen ergaben sich jedoch bei PatientInnen mit PAVK. Insbesondere PatientInnen mit PAVK plus Schlaganfall profitierten mit einer Risikoreduktion von mehr als 20 % am meisten von der Clopidogrel-Einnahme. Zu beachten ist eine mögliche Wirkungsreduktion durch die gleichzeitige Gabe eines PPI und die aufgrund der restriktiven Krankenkassen in Österreich nur eingeschränkte Verschreibbarkeit von Clopidogrel (75 mg) in oben angeführten Indikationen.

Clopidogrel versus ASS/Dipyridamol

Daten von 20332 PatientInnen mit nicht kardioembolisch-ischämischem Schlaganfall wurden im Rahmen der PRoFESS-Studie (13) analysiert. Der über einen Beobachtungszeitraum von 2,5 Jahren aufgestellte Vergleich zwischen den TFH Clopidogrel und der Kombination aus ASS/Dipyridamol erbrachte nahezu identische Ergebnisse in Bezug auf primäres und sekundäres Outcome (Reinsult-Rate, kombinierter sekundärer Endpunkt Schlaganfall, Myokardinfarkt oder vaskuläre Mortalität). Den statistischen Nachweis der Non-Inferiority von ASS/Dipyridamol konnte die Studie dennoch nicht erbringen. Eine klare Empfehlung für die eine oder die andere Substanz ergibt sich in Summe nicht. Mitentscheidend sind unter anderem – wie oben erwähnt – Ko-Morbiditäten, Verträglichkeit und eventuell auch ökonomische Aspekte.

Kombination ASS/Clopidogrel

Bei PatientInnen mit akutem Koronarsyndrom und PatientInnen, die eine perkutane transluminale Angioplastie benötigen, ist der Nutzen der dualen Thrombozytenfunktionshemmung mittels ASS und Clopidogrel durch mehrere große Studien belegt und in Bezug auf Risiko-Nutzen-Abwägung (Blutungsraten signifikant erhöht) zumindest für die ersten 3-6 (bis 12) Monate nach dem akuten Ereignis indiziert. In der kürzlich publizierten FASTER-Studie (14) wurde die Kombination aus ASS und Clopidogrel versus ASS beim akuten Schlaganfall geprüft. Wegen der schleppenden und ungenügenden Patientenrekrutierung wurde die Studie nach Einschluss von 396 PatientInnen abgebrochen. Die vorliegenden Daten ergaben einen Trend zur Reduktion von Reinsulten innerhalb der ASS/Clopidogrel-Gruppe. Die Rate an Blutungskomplikationen lag ähnlich hoch wie in der MATCH-Studie (15). Folgestudien (FASTER 2 und POINT) mit Gabe von TFH innerhalb der ersten 12 Stunden nach Schlaganfallbeginn befinden sich derzeit in Planung. Die dauerhafte duale Thrombozytenfunktionshemmung durch die Kombination aus ASS und Clopidogrel ist auf Basis der vorliegenden Studiendaten (MATCH, CHARISMA [15, 16]) einer Monotherapie nicht eindeutig überlegen, auch wenn die Ergebnisse in CHARISMA einen Vorteil für die Kombination bei PatientInnen mit Schlaganfall (und raschem Therapiebeginn) vermuten lassen (17).

 

Wiederum kann auch hier aufgrund der derzeitigen Datenlage keine klare Empfehlung für die Kombinationstherapie ausgesprochen werden, sodass diese Therapie weiterhin Ausnahmefällen vorbehalten sein sollte.

1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 324:71-86.

2. Algra A et al (1999) Secondary prevention after cerebral ischaemia of presumed arterial origin: is aspirin still the touchstone? J Neurol Neurosurg Psychiatry 66:557-559.

3. Antithrombotic Trialists’ Collaboration (1994) Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 308:81-106.

4. Sacco RL et al (2006) Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 37:577-617.

5. Leys D et al (2004) Prevention. Cerebrovasc Dis 17:15-29.

6. International Stroke Trial Collaborative Group (1997) The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 349:1569-1581.

7. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group (1997) CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 349:1641-1649.

8. Solomon SD et al (2006) Effect of celecoxib on cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation 114:1028-1035.

9. Kearney PM et al (2006) Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 332:1302-1308.

10. Diener HC et al (1996) European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 143:1-13.

11. Halkes PH et al, ESPRIT Study Group (2006) Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 367:1665-1673.

12. CAPRIE Steering Committee (1996) A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 348:1329-1339.

13. Sacco RL et al, PRoFESS Study Group (2008) Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 359:1238-1251.

14. Kennedy J et al (2007) Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 6:961-969.

15. Diener HC et al (2004) Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 364:331-337.

16. Bhatt DL et al, CHARISMA Investigators (2006) Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 354:1706-1717.

17. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W et al (2007) Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 49:1982-1988.

Zur Person
OA Dr. Philipp Werner
Koordinator des Schlaganfall Netzwerk Vorarlberg
Abteilung für Neurologie
Landeskrankenhaus Rankweil
Valdunastraße 16
6830 Rankweil
Fax: ++43/5522/403-6509
E-Mail:

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