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Dr. Alexander Neumeister
 
Neurologie 23. Juni 2009

Neurobiologie der Bipolar-1-Störung

Nervenzellen und neuronale Verknüpfungen gehen zu Grunde.

Der Psychiater Dr. Alexander Neumeister betreibt an der Universität Yale Grundlagenforschung zur Beschreibung der Neurobiologie psychiatrischer Erkrankungen. Dabei gilt sein besonderes Augenmerk affektiven Erkrankungen, Angststörungen und der posttraumatischen Belastungsstörung. Ein weiterer Schwerpunkt seiner Forschungstätigkeit ist die Psychopharmakologie. Um neurochemische Prozesse im Gehirn zu beschreiben bedient sich Neumeister verschiedener bildgebender Verfahren, vor allem der Positronen-Emissions-Tomographie.

Wodurch ist die Bipolar-1-Störung gekennzeichnet?

NEUMEISTER: Bipolare Störungen sind charakterisiert durch das wechselweise Auftreten von manischen und depressiven Episoden. Trotz dieser unterschiedlichen Symptomatik handelt es sich bei der bipolaren Störung aber um eine Erkrankung. Im Langzeitverlauf nehmen die Phasenintensität und Phasenfrequenz der manischen und depressiven Episoden zu. Erfolgt keine ausreichende Therapie, schreitet der Krankheitsprozess voran – den Patienten geht es nicht nur nicht besser, sondern immer schlechter. Und das ist natürlich ein riesiges Problem.

 

Was passiert bei einer bipolaren Störung im Gehirn?

NEUMEISTER: Ursprünglich dachte man, dass es im Rahmen depressiver oder manischer Episoden zu Abweichungen im Transmitterhaushalt kommt. Diese Abweichungen wurden für die Symptome und den Krankheitsprozess verantwortlich gemacht. Verschiedene Forschungsergebnisse, wie die Entdeckung, dass die Neogenese von Neuronen bis ins hohe Alter stattfindet, haben zu einem Umdenken geführt. Während zu Grunde gegangenes Gehirngewebe vor zehn Jahren noch als unwiederbringlich verloren galt, wissen wir inzwischen, dass das so nicht stimmt: Neue Nervenzellen und neuronale Verknüpfungen können noch bis ins hohe Alter gebildet werden. Deshalb gehen wir heute davon aus, dass der Krankheitsprozess, der der bipolaren Störung zu Grunde liegt, ein anderer ist: Neurotransmittoren haben wahrscheinlich zwar modulierende Wirkung, aber der tatsächliche Krankheitsprozess findet wohl in den nachgeschalteten Ebenen statt – intrazellulär und bei der Transkription neurotropher Faktoren.

 

Welche Rolle spielen neurotrophe Faktoren im Krankheitsprozess?

NEUMEISTER: Die Neurobiologie der unbehandelten bipolaren Störung lässt sich mit einem Busch vergleichen, der kein Wasser bekommt: Die Blätter fallen ab, die Äste vertrocknen.

Neurotrophe Faktoren werden im Gehirn exprimiert und sind sozusagen Dünger für die Nervenzellen. Sie sind auch dafür verantwortlich, Stress in der Zelle abzupuffern. Auf physiologischer Ebene führt Stress sonst dazu, dass Nervenzellen schrumpfen oder zu Grunde gehen und dass die interneuronale Konnektivität abnimmt. Im Normalfall wirken neurotrophe Faktoren solchen Prozessen entgegen.

Im Rahmen bipolarer Erkrankungen kommt es aber zu einer Abnahme der neurotrophen Faktoren. Für die Neuronen bedeutet das: Die neuronale Verknüpfung ist beeinträchtigt und wahrscheinlich kommt es auch tatsächlich zum Untergang von Neuronen.

 

Wie gelang der Nachweis für das Schrumpfen der Neuronen?

NEUMEISTER: Auf Strukturaufnahmen, wie etwa Magnetresonanztomographien, ist klar erkennbar, dass das Gehirnvolumen in unterschiedlichen Gehirnarealen bei Patienten mit bipolarer Störung geringer ist als bei gesunden Kontrollpersonen. Der Unterschied – nicht des Gesamtvolumens, sondern des Volumens bestimmter Hirnareale – beträgt dabei immerhin etwa zehn Prozent.

Diese volumetrischen Veränderungen sehen wir übrigens auch schon bei gesunden Hochrisiko-Patienten – bei Menschen, die zwar gesund sind, die aber Verwandte ersten Grades haben, die an einer bipolaren Störung leiden.

Eine große Frage war immer: Ist diese Volumsabnahme eine Folge der Erkrankung oder ein Risikofaktor. Heute gehen wir davon aus, dass sie ein Risikofaktor ist. Vermutlich ist dieses geringere Volumen einzelner Gehirnregionen genetisch determiniert. Wenn die Erkrankung ausbricht, sich die Symptome der bipolaren Störung entwickeln, wird der Volumsverlust vermutlich beschleunigt.

 

Wo setzt die Therapie an?

NEUMEISTER: Die Nervenzellen brauchen neurotrophe Faktoren, um Verästelungen auszubilden, um ihre Konnektivität zu erhalten und um aus einem geschrumpften Stadium wieder normale Größe zu erreichen. Eine Therapie mit Mood Stabilizern, SSRI’s oder anderen Antidepressiva, atypischen Neuroleptika oder der Elektrokrampftherapie verändert nicht nur die Neurotransmittoren, sondern startet auch neurotrophe Prozesse.

 

Welche Substanzen werden bei Bipolar-1-Störungen eingesetzt und wie wirken sie?

NEUMEISTER: Bei bipolaren Störungen kommen unterschiedliche Substanzgruppen zum Einsatz. Lithium und Valproinsäure sind die klassischen Vertreter der Mood Stabilizer. Wir wissen in Wahrheit nicht, wie sie wirken – und zwar überhaupt nicht. Wir wissen aber, dass Lithium und Valproinsäure die Ausschüttung neurotropher Faktoren stimulieren und im Gehirn auch zu einer Volumszunahme führen. Zum Teil sind die Prozesse, die während der Erkrankung im Gehirn ablaufen, also reversibel. Gehirnmessungen an Patienten, die Mood Stabilizer bekommen, zeigen, dass sich parallel zur Verbesserung der Symptome auch die Gehirnphysiologie ändert. Mood Stabilizer setzen diese Prozesse in Gang.

Antidepressiva und Neuroleptika setzen primär bei den Neurotransmittoren an. Aber während die alte Lehrmeinung Depressionen etwa mit einem Mangel an Serotonin oder Noradrenalin vergesellschaftet sah, wissen wir inzwischen, dass das nicht stimmt. – Also für die ersten fünf Dosierungen des Präparates mag das richtig sein, aber danach wirken Downstream-Effekte auch über neurotrophe Faktoren. Damit ließe sich auch erklären, warum Antidepressiva einige Wochen brauchen, um ihre Wirkung zu entfalten, obwohl neurobiologische Veränderungen mit der ersten Dosis einsetzen. Es gibt hier verschiedene Wirkmechanismen: Die Wirkung auf der Ebene der Neurotransmittoren ist zwar wichtig, aber nicht entscheidend. Dadurch wird allerdings eine Kaskade innerhalb der Zelle gestartet, die dann vermutlich für die stimmungsstabilisierende Wirkung verantwortlich ist.

In jedem Fall ist es wichtig, die bipolare Störung als Langzeit-Erkrankung zu sehen – die Therapieentscheidung die während einer manischen Phase getroffen wird, entscheidet mit darüber, ob der Patient eine neue depressive Phase durchleben wird oder nicht. Wird ein bipolar depressiver Patient falsch oder unzureichend behandelt, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass er eine manische Phase erlebt und umgekehrt. Und beides gilt es natürlich zu vermeiden.

Ganz generell: Was spricht für oder gegen atypische Neuroleptika?

NEUMEISTER: Atypische Neuroleptika sind in ihrer Wirkung wesentlich besser untersucht als typische Neuroleptika. Sie haben ein wesentlich heterogeneres Wirkprofil und sind damit wahrscheinlich auch für einen weiteren Wirkbereich einsetzbar. Zudem haben sie ein günstigeres Nebenwirkungsprofil.

Bei einem manischen Patienten kann die Symptomatik mit einem Mood Stabilizer, einem typischen Neuroleptikum und/oder mit einem atypischen Neuroleptikum beeinflusst werden. Therapie der Wahl sind Mood Stabilizer und das atypische Neuroleptikum, nicht aber das typische Neuroleptikum. Typische Neuroleptika sind als First-Line-Treatment ungeeignet, weil sie wahrscheinlich keine neurotrophen Wirkungen entfalten können und die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass der Patient nach dem Abklingen der manischen Phase in eine Depression abgleitet.

Das gleiche gilt auch für die depressive Phase: Auch ein bipolar depressiver Patient kann gut mit einem Mood Stabilizer und einem atypischen Neuroleptikum behandelt werden. Antidepressiva sind hier sicher nicht die Therapie der Wahl, weil sie die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient in eine manische Phase kippt, erhöhen.

 

Bietet Abilify Vorteile gegenüber anderen Präparaten in der Therapie bipolarer Störungen?

NEUMEISTER: Idealerweise würde ich ein Medikament einsetzen wollen, das während der manischen und auch während der depressiven Phase stimmungsstabilisierend wirkt. Aber Abilify hat, im Sinne eines partiellen dopaminergen Agonisten, immerhin den Vorteil, dass es im dopaminergen Bereich eine Stabilisierung erreichen wird. Es kann in der manischen Episode, die durch eine Entzügelung des Transmitterstoffwechsels gekennzeichnet ist, hemmend eingreifen.

Abilify ist, wie andere atypische Neuroleptika, kein rein dopaminerges Präparat. Nun interagieren atypische Neuroleptika auf eine ganze Reihe von Arten, die mehr oder weniger günstig sind und für die Therapie genützt werden können oder vermieden werden sollten, mit Rezeptoren. Ein Vorteil von Abilify im Vergleich zu anderen Präparaten ist seine partielle Serotonin-1A-Rezeptor agonistische Wirkung – denn bipolare Patienten, Patienten mit einer Negativ-Symptomatik im Rahmen der Schizophrenie, oder auch Angstpatienten, sind durch eine Hypoaktivität des Serotonin-1A-Rezeptors gekennzeichnet. Dieses Defizit kann Abilify ausgleichen.

Der Unterschied zu anderen atypischen Neuroleptika liegt aber wahrscheinlich weniger darin, dass ein Präparat besser ist als ein anderes, sondern liegt im günstigeren Nebenwirkungsprofil von Abilify begründet. Nebenwirkungen von atypischen Neuroleptika sind sehr heterogen: extrapyramidale motorische Nebenwirkungen, hormonelle Nebenwirkungen, Hyperprolaktinämie und so weiter bis hin zu Lipid- oder Zuckerstoffwechselstörungen, die durch Medikamente induziert oder verstärkt werden können. Vor allem im Hinblick darauf, dass die Therapie der Bipolar-1-Störung eine Langzeitbehandlung sein sollte, sollten Folgen wie Diabetes vermieden werden.

In welche Richtung geht die Forschung?

NEUMEISTER: Die Forschung geht in zwei Richtungen: Ein Ziel ist es, den Krankheitsprozess besser zu beschreiben und so auch Target-Moleküle zu identifizieren, die einer Behandlung zugänglich sind. Warum neurotrophe Prozesse bei bipolaren Störungen beteiligt sind, ist noch ungeklärt – wir wissen nur, dass es so ist.

Zum Zweiten wird versucht, verschiedene neurotrophe Faktoren zu identifizieren und in der Folge eventuell auch therapeutisch, etwa als Add-On-Therapie, zu nutzen. Das wäre dann die nächste Generation von Therapeutika, die zum Teil auch schon in der klinischen Testphase stecken.

 

Stichwort „selektive Wirksamkeit“ …

NEUMEISTER: Die heute verfügbaren Präparate wirken regional sehr unselektiv. Bei vielen Medikamenten ist die Wirkung in bestimmten Gehirnarealen überhaupt unerwünscht, weil sie in diesen Regionen lediglich Nebenwirkungen erzeugen. Serotonin zum Beispiel lässt sich nur in ganz bestimmten Schichten des Kortex antidepressiv nützen. Heute beeinflusst die Gabe von Serotonin den Stoffwechsel im Gehirn – und auch im übrigen Körper – aber noch so unspezifisch, dass es etwa auch zu gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen kann.

Momentan müssen wir uns damit begnügen kein Präparat zur Verfügung zu haben, das zum Beispiel nur den präfrontalen Kortex aktiviert oder die Amygdala deaktiviert. Wir müssen vorläufig noch Medikamente verwenden, die das ganze Gehirn beeinflussen. Partielle Agonisten sind ein Hilfsmittel, ein Gipsfuß, der uns dabei zu Hilfe kommt, weil sie ausgleichender wirken als volle Agonisten.

In der Zwischenzeit gibt es Versuche in Richtung selektiver Wirksamkeit. Die Zellmigration besser zu verstehen und zu wissen, wie Zellen von der Neuralleiste in bestimmte Gehirnregionen wandern, wäre ein erster Schritt auf dem Weg, Therapeutika selektiv an ihren bevorzugten Wirkort zu bringen. Aber auf die selektiv wirksamen Therapien, die in der Onkologie schon gang und gäbe sind, muss die Psychiatrie wohl noch eine Weile warten.

 

 

Das Gespräch führte Mag. Tanja Fabsits.

Kasten 1 Vor- und Nachteile atypischer Antipsychotika
VorteileNachteile
  • Reduziertes Risiko für extrapyramidale Symptome und Spätdyskinesie
  • Meist kein Einfluss auf die Prolaktinspiegel
  • Verbesserung kognitiver Defizite
  • Vorteile bei manchen therapierefraktären Patienten (Clozapin)
  • Bei einigen Substanzen metabolische Nebenwirkungen (zum Beispiel Gewicht, Diabetes, Dyslipidämien)
  • Bei einigen Substanzen dosisabhängige extrapyramidale Symptome
  • Somnolenz
Quelle: Nach Kapur und Remington, Annu Rev Med. 2001; 52: 503.
Kasten 2 Behandlung der Bipolar-1-Störung
Erhaltung
  • Lithium
  • Antikonvulsivum
  • Atypisches Antipsychotikum
Depressive Phase
  • Mood Stabilizer (plus Antidepressivum)
  • Kombination Antipsychotikum, Antidepressivum
Akute manische/ gemischte Phase
  • Lithium
  • Antikonvulsivum
  • Atypisches Antipsychotikum
Quelle: Nach NIMH, Bipolare Störung 2001-2001

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