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MRT-Aufnahme eines Patienten mit Glioblastom.
 
Komplementärmedizin 12. September 2016

Glioblastom& Cytomegalievirus

Das Glioblastom, auch Glioblastoma multiforme - GBM, ist eine der aggressivsten Arten von Hirn- tumoren beim Menschen. Bei dieser Erkrankung beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit circa ein Jahr (1).

Durch Operation sowie Chemotherapie und Bestrahlung kann der Tumor häufig nicht vollständig beseitigt werden: Daher kommt es beim GBM oftmals zu Rezidiven, was die Lebenserwartung auf etwa sechs Monate herabsetzt. Trotz wachsender Kenntnisse zur Molekularbiologie von GBM-Tumoren können den betroffenen Patienten nur wenige innovative therapeutische Strategien angeboten werden.

Rolle des Cytomegalievirus

Neuste Studien haben ergeben, dass bei 90 bis 100 Prozent der GBM-Tumoren(2, 3, 4) eine aktive Infektion mit dem Cytomegalovirus (CMV) vorliegt. Das Cytomegalovirus ist ein Herpesvirus (Betaherpesvirinae), das beim Menschen oft latent in den Speicheldrüsen vorhanden ist. Verschiedene immunsuppressive Zustände führen dazu, dass das Virus durch Ruptur der Zytoplasmamembran der Wirtszelle aus einem latenten in einen „lytischen“ Zustand übergeht. Diese Konstellation, die auch als „virale Reaktivierung“ bezeichnet wird, kann zahlreiche chronische und degenerative Krankheitsprozesse begleiten und vermutlich auch manche davon begünstigen, wie zum Beispiel Autoimmunerkrankungen, chronische degenerative Erkrankungen des ZNS und verschiedene Tumorarten (5, 6).

Rezente wissenschaftliche Daten

Jüngste Studien von Dziurzynski und Kollegen haben ergeben, dass bei einer CMV-Infektion in den Glioblastomstammzellen das Zytokin IL-10 das Immediate Early Protein (IE1) des humanen Cytomegalievirus (HCMV) aktiviert und eine Polarisation der Makrophagen von einem M1-Phänotyp hin zu einem M2- Phänotyp veranlasst. Dank der Immunonkologie weiß man, dass die M2-Polarisation bei Krebspatienten (somit auch bei GBM-Patienten) eine immunsuppressive Wirkung hat. Durch die Induktion von VEGF (engl. Vascular Endothelial Growth Factor), Zunahme der Angiogenese und den immunsuppressiven Zustand im Zusammenhang mit der Bildung von TGF-Beta(7) wird die Gliomagenese unterstützt und begünstigt.

Andere Studien haben gezeigt, dass das vom HCMV produzierte US28-Protein die Exprimierung der Cyclooxygenase (COX2), die Bildung des Wachstumsfaktors VEGF und in vivo die Tumorbildung und -progression durch Aktivierung des Nuklearfaktors NF-kB, Phosphorylierung von STAT3 und Ansammlung von Beta-Catenin im Zellkern induziert (2).

Professor Stragliotto, wissenschaftlicher Berater an der Neurologischen Klinik des Universitätskrankenhauses Karolinska (Stockholm), bestätigt, dass ein Vorkommen des Virus im als „Mikroumgebung“ bezeichneten Tumorbereich erforscht wird. Im peripheren Blut sei das Virus nur in 60 Prozent der Fälle vorhanden (erhöhte IgG-Titer), sodass aufgrund der Antikörpermenge oftmals keine Korrelation zwischen Glioblastom und CMV aufgestellt werden könne.

Vielversprechende neue Wege

Auch wenn diese klinischen und experimentellen Beweise noch kon- trovers in der Wissenschaft diskutiert werden, eröffnen sie allerdings den Weg zu neuen therapeutischen Ansätzen und geben den Glioblastompatienten neue Hoffnung.

Am Karolinska-Institut in Stockholm wurde 2006 unter der Leitung von Professor Stragliotto eine klinische Studie über ein antivirales Molekül (Valganciclovir – Valcyte) an Patienten mit Glioblastom Grad IV in die Wege geleitet. Die ersten Ergebnisse von 50 behandelten Patienten zeigen eine allgemeine durchschnittliche Überlebensdauer von 25 Monaten im Vergleich zu 13,5 Monaten in der Kontrollgruppe. Bei Patienten, die das Medikament länger als sechs Monate einnahmen, war dieser Parameter sogar höher (56,4 Monate), wobei 90 Prozent davon nach zwei Jahren noch am Leben waren. Die Behandlung, die immer zusätzlich zu einer Chemotherapie und/oder Bestrahlung erfolgte, wurde in keinem der Fälle von starken unerwünschten Wirkungen begleitet (8).

Der Ansatz der Mikroimmuntherapie

Die Untersuchung des Immunsystems an peripheren Blutproben anhand einer quantitativen Analyse bestimmter lymphozytärer Subpopulationen (Lymphozytentypisierung) und der quantitativen Bestimmung von IgG-Antikörpern gegen das Herpesvirus (Serologie) bildet die Grundlage des diagnostischen Ansatzes in der Mikroimmuntherapie. Deshalb haben die Ärzte, die damit arbeiten, schon immer eine Verbindung zwischen dem Zustand der viralen Reaktivierung und den degenerativen, chronischen Pathologien, einschließlich Krebs, herstellen können.

Den Immunstatus erfassen

Wie oben bereits ausgeführt wurde, kann über das Immunprofil aus dem peripheren Blut nicht immer der Immunstatus der Mikroumgebung des Tumors (hypoxischer Bereich, in dem die Tumor-assoziierten Makrophagen aktiviert sind) erfasst werden, doch kann damit in jedem Fall der Immunstatus des Patienten bestimmt werden.

Außerdem ist es möglich, durch den Anstieg bestimmter Werte nicht nur Aussagen über den immunsuppressiven Zustand, sondern auch über die Auswirkungen einer starken viralen Aktivität auf dieses immunitäre Defizit getroffen werden.

Glioblastom-Patient: Befunde

Die Lymphozytentypisierung (Abb. 1) veranschaulicht bei einem Patienten mit Glioblastom Grad IV eine Aktivierung der zytotoxischen T8-Lymphozyten (T8c) und eine starke virale Antigenstimulation.

Die Serologie zur Untersuchung des Herpesvirus zeigte in beiden Fällen eine deutliche Reaktivierung des CMV-Virus, zusammen mit einer Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus (EBV) (Abb. 2).

Glioblastoma multiforme: Beitrag der Mikroimmuntherapie

Angesichts der bisherigen Aussagen und nach Auswertung der Daten aus internationalen Veröffentlichungen kann gesagt werden, dass die Mikroimmuntherapie eine interessante und wissenschaftlich begründete Therapieoption für Patienten mit einem multiformen Glioblastom ist.

Die Präparate der Mikroimmuntherapie gegen das CMV und gegen Glioblastome können die konventionelle Behandlung gut unterstützen – vor allem, wenn man bedenkt, dass sich die synthetischen Virostatika noch in der Versuchsphase befinden und deshalb sehr teuer sind.

Sammeln klinischer Daten

Die klinischen Ergebnisse aus unserer Nachsorge sind vielversprechend und scheinen die Daten zur Überlebenszeit mit synthetischen Virostatika wiederzugeben, auch wenn sie nur wenige klinische Fälle betreffen. Das Sammeln von immer mehr Daten und klinischen Fällen kann für alle Kollegen, die mikroimmun- therapeutisch arbeiten, aber auch für unsere Patienten hilfreich sein.

Korrespondenz:

Dr. Cesare Santi

Via Teodosio 25, I-20131 Mailand, Italien

E-Mail:

Weitere Informationen:

Medizinische Gesellschaft für Mikroimmuntherapie (MeGeMIT)

E-Mail: Web: www.megemit.org Bibliografie

1. A. Schuessler, D.G. Walker, R. Khanna. Cellular immunotherapy directed against human cytomegalovirus as a novel approach for glioblastoma treatment. Oncoimmunology 2014, 25;3:e29381. eCollection 2014.

2. A. Rahbar et al. Low levels of Human Cytomegalovirus Infection in Glioblastoma multiforme associates with patient survival; -a case-control study. Herpesviridae 2012, 16;3:3.

3. C.S. Cobbs et al. Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant glioma. Cancer Res. 2002, 62(12): 3347-3350.

4. K.G. Lucas et al. The detection of CMV pp65 and IE1 in Glioblastoma multiforme. J. Neurooncol. 2001, 103(2): 231-238.

5. J. Taylor-Wiedeman et al. Monocytes are a major site of persistence of human cytomegalovirus in peripheral blood mononuclear cells. J.Gen Virol 1991,72: 2059-2064.

6. J. Sinclair. Human cytomegalovirus: Latency and reactivation in the myeloid lineage. J.Clin Virol 2008, 41(3): 180-185.

7. K. Dziurynski et al. Glioma-associated Cytomegalovirus Mediates Subversion of the Monocyte Lineage to a Tumor Propagating Phenotype. Clin Cancer Res. 2011, 17(14): 4642–4649.

8. G. Stragliotto et al. Survival in patients with glioblastoma receiving valganciclovir. N Engl J Med. 2013 Sep 5;369(10):985-6.

Abb. 1

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