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Kinder- und Jugendheilkunde 9. September 2014

Meningokokken der Gruppe B und der neue Impfstoff Bexsero®

Invasive Meningokokkenerkrankungen

Invasive Meningokokkenerkrankungen (IME) werden von gramnegativen Bakterien der Art Neisseria meningitidis verursacht. Serologisch werden heute 12 Gruppen beschrieben: A, B, C, E29, H, I, K, L, W135, X, Y, Z. Für Meningokokkenepidemien sind fast ausschließlich die Serogruppen A, B, C, Y und W135 verantwortlich. IME sind trotz ihrer Seltenheit weltweit bedeutende Auslöser bakterieller Meningitiden und Septikämien. N. meningitidis wird durch Tröpfcheninfektion und direkten Kontakt von Mensch zu Mensch übertragen. Bei 5–25 % der Gesamtbevölkerung [ 1 , 2 ] und bei bis zu 34,5 % der Jugendlichen [ 3 ] findet eine symptomlose Besiedlung der Schleimhäute des Nasopharyngialraums statt. Die Kolonisierung mit dem Bakterium induziert bakterizide Antikörper, die sowohl vor einer erneuten Besiedlung als auch vor einer IME mit dem gleichen genetischen Feintyp schützen können [ 1 ].

Risikofaktoren für eine IME sind das unreife Immunsystem im Säuglingsalter, primäre und sekundäre Immundefizienzen, wie terminale Komplementdefekte, T-Zellimmundefekte, maligne Erkrankungen, HIV, pharmakologische Immunsuppression, anatomische oder funktionelle Asplenie und Transplantationen, oder Schädigungen der Schleimhäute durch virale Infektionen, trockene Luft und Rauchen [ 5 ]. Zu den Risikogruppen einer Infektion durch N. meningitidis zählen neben Säuglingen, Kindern und Jugendlichen besonders Personen mit engem Kontakt zu Erkrankten (Haushaltsmitglieder) und speziell exponiertes Laborpersonal.

Auch heute noch stellen Meningokokkenerkrankungen aufgrund ihres fulminanten und schweren Verlaufs und der erschwerten Diagnostik in den ersten Stunden lebensbedrohende Infektionen dar, die trotz adäquater medizinischer Intervention innerhalb weniger Stunden tödlich enden können [ 1 , 6 ]. Zwischen 10 und 20 % der an einer IME Erkrankten leiden an teils gravierenden Langzeitfolgen wie Amputationen, neurologischen Schäden oder Epilepsie [ 1 ]. IME enden in ihrer Gesamtheit in rund 5–12 % der Fälle mit dem Tod [ 1 , 7 ]. In einer Studie der Central European Meningococcal Genetic Study Group starb keines von 140 Kindern mit isolierter Meningitis, die Letalität der isolierten Sepsis betrug 29 % (17/58), die der Kombination von Meningitis und Sepsis 10 % (15/145; [ 8 ]).

Invasive Meningokokkenerkrankungen in Österreich

Von den 12 serologisch beschriebenen Serogruppen sind in Österreich hauptsächlich die Gruppen B, C, W135 und Y für IME verantwortlich. Die Daten der Nationalen Referenzzentrale für Meningokokken aus dem Berichtsjahr 2013 zeigen in Summe 55 IME-Fälle in Österreich. Im vergangenen Jahr lag die Inzidenz über alle Erkrankungsfälle bei 0,71/100.000 Personen, die Inzidenz bei unter 1-Jährigen jedoch bei 15,15/100.000 Personen. Die klinischen Erscheinungsbilder der gemeldeten Fälle wurden in 35 % der Fälle als Meningitis, in 29 % als Sepsis und in 9 % als Meningitis plus Sepsis festgehalten. Die Serogruppenverteilung über alle Altersgruppen im Jahr 2013 lag zu 60 % bei Serogruppe B, zu 29,1 % bei Serogruppe C, zu 7,3 % bei Serogruppe Y und zu 3,6 % bei Serogruppe W [ 4 ].

Meningokokken der Serogruppe B stellen den größten Anteil der in Österreich durch N. meningitidis verursachten Erkrankungen dar. Über den Erfassungszeitraum 1995–2013 konnten bei Kindern unter einem Jahr 78 % aller verifizierten Fälle von B, C, W135 und Y der Serogruppe B zugeordnet werden, im Jugendalter sind es noch 55 %.

Säuglinge stellen die am stärksten betroffene Risikogruppe dar. Sie zeigen mit Abstand die höchsten Jahresdurchschnittsinzidenzen (11,7/100.000 Personen), gefolgt von der Alterskohorte der 1- bis 4-Jährigen (3,8/100.000 Personen). Ein dritter, niedrigerer, Inzidenzgipfel von 1,8/100.000 Personen ist bei Jugendlichen zwischen 15 und 19 Jahren messbar.

Seit der ersten Berichtsperiode im Jahr 1995 schwanken die Letalitäten bei IME in Österreich zwischen 5 und 15 %. Im Jahresbericht der Nationalen Referenzzentrale für Meningokokken werden für 2013 6 Todesfälle registriert – das ergibt eine Letalität von 11 % und eine Mortalität von 0,08/100.000 Personen [ 4 ].

Der Weg zu einer Impfung gegen die Meningokokkenserogruppe B

Für die Entwicklung von Impfstoffen gegen Meningokokkenerkrankungen spielen die Polysaccharide der Bakterienoberfläche eine Schlüsselrolle – die ersten Polysaccharidimpfstoffe wurden in den 1970er-Jahren zugelassen [ 9 ]. Diese Impfstoffe sind gut verträglich, aber die schwache Immunogenität bei Kindern unter 2 Jahren, die schlechten Antikörperpersistenzen, die Unwirksamkeit eines Boosters und eine verminderte Immunantwort nach wiederholter Impfung sind gravierende Nachteile dieser Impfstoffe. Die darauf folgende Impfstoffgeneration der Polysaccharidkonjugatimpfstoffe zeigte diese Limitierungen nicht. Die Impfstoffe sind auch bei Kindern unter 2 Jahren wirksam, zeigen eine hohe Immunogenität, induzieren ein immunologisches Gedächtnis und sind boosterfähig [ 10 ].

Die Versuche, auf Basis der Erkenntnisse aus der bisherigen Impfstoffentwicklung gegen Meningokokken einen wirksamen Impfstoff gegen die Serogruppe B zu entwickeln, schlugen fehl. Während die aktuellen Impfstoffe gegen A, C, W135 und Y konjugierte Polysaccharidmoleküle von N.  meningitidis als Antigen nützen, ist dieses Verfahren bei der Serogruppe B nicht möglich. Die Polysaccharidhülle dieser Serogruppe ist nur schwach immunogen [ 11 ]. Die präsentierten Antigene sind außerdem körpereigenen Proteinstrukturen [Adhäsionsmoleküle neuronaler Zellen (NCAM)] chemisch so ähnlich, dass eine mögliche Autoimmunreaktion befürchtet wurde. Obwohl in Studien diese These nicht bestätigt werden konnte, war für die induzierten Antikörper in Bakterizidietests keine funktionelle Aktivität nachweisbar [ 12 ].

Impfstoffe, die auf Basis von Vesikelproteinen der äußeren Bakterienmembran [“outer membrane vesicle“ (OMV)] entwickelt wurden, konnten erfolgreich bei der Eindämmung lokaler Epidemien eingesetzt werden, die durch die Serogruppe B verursacht wurden. Sie versagen aber aufgrund ihrer streng stammspezifischen Wirkweise bei anderen genetischen Varianten der Serogruppe B und sind daher nicht global einsetzbar [ 10 ].

Bexsero®

Die Entwicklung von Bexsero® wurde erst durch Anwendung eines bahnbrechenden neuen Verfahrens, der sog. reversen Vakzinologie ermöglicht [ 13 ]. Diese Methode basiert auf der Entschlüsselung des gesamten Genoms von N. meningitidis, um antigen wirkende Komponenten zu identifizieren, die an der Bakterienoberfläche präsentiert werden. Bexsero® beinhaltet 3 Proteine, die wegen ihrer Rolle in der Pathogenese, ihrer Immunogenität und ihrer genetischen Konservierung über einen Großteil der getesteten Stämme ermittelt wurden [ 13 ]:

  • „Factor H binding protein“ (fHbp)
  • „Neisseria adhesin A“ (NadA)
  • „Neisserial heparin binding antigen“ (NHBA)

Ein weiterer Bestandteil von Bexsero® ist das Antigen Porin (PorA 1.4) der äußeren Membran des hypervirulenten Meningokokken-B-Stamms NZ98/254, der in den späten 1990er-Jahren für Epidemien in Neuseeland verantwortlich war. Dieses Protein wurde zum Schutz gegen alle jene Stämme ausgewählt, die den PorA-1.4-Serosubtyp enthalten [ 14 ].

Immunogenität

Das Standardkorrelat für den individuellen Schutz gegen eine Meningokokkenerkrankung ist die Präsenz einer bakteriziden Antikörperaktivität im Serum; bakterizide Titer im Verhältnis ≥ 1:4 wurden als Schutzkorrelate gegen Meningokokken beschrieben [ 15 ]. In klinischen Studien mit fast 8000 teilnehmenden Impflingen konnte gezeigt werden, dass Bexsero® gegen alle 4 Proteinantigene starke Immunantworten bei Säuglingen ab der achten Woche sowie bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erzielt [ 16 , 17 ].

Säuglinge im Alter von 2–5 Monaten stellen die Patientengruppe mit dem höchsten Erkrankungsrisiko dar. Die klinische Erprobung zeigte, dass 3 Dosen im Mindestabstand von einem Monat eine Grundimmunisierung mit hohen Antikörpertitern bei allen 4 Antigenen erzeugt. Eine Auffrischungsdosis im Alter von 12 Monaten erzielte nach dem erwarteten Absinken der Titerwerte wieder gegen alle 4 Antigene hohe Antikörperspiegel.

Ab einem Alter von 6 Monaten zeigten sich in der klinischen Erprobung 2 Impfdosen als wirksam in Bezug auf die Induktion hoher Antikörpertiter gegen alle Bexsero®-Antigene. Kinder bis 23 Monate sollen darüber hinaus eine 1-malige Auffrischung 12–23 Monate nach der Grundimmunisierung erhalten. Für alle Altersgruppen ab 2 Jahren liegen dagegen derzeit noch keine ausreichenden Daten zu den Antikörperpersistenzen vor, die darlegen, ob und wann eine mögliche Auffrischungsimpfung mit dem Impfstoff notwendig ist.

In klinischen Studien mit Säuglingen wurde auch die Immunantwort von Bexsero® bei gemeinsamer Gabe mit Routineimpfstoffen gegen Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Haemophilus influenzae Typ B, Poliomyelitis (inaktivierter Impfstoff), Hepatitis B, Pneumokokken (heptavalentes Pneumokokkenkonjugat), Masern, Mumps, Röteln und Windpocken untersucht. Bei keiner der gemeinsamen Verabreichungen gab es einen negativen Einfluss auf die Immunogenität der gegebenen Routineimpfstoffe oder auf die Immunogenität von Bexsero® [ 16 , 18 ]. In einigen Ländern, in denen es zum Zeitpunkt der klinischen Erprobung schon Empfehlungen zur Gabe eines Rotavirusimpfstoffs gab, war es den Prüfärzten freigestellt, neben Bexsero® zeitgleich auch einen Impfstoff gegen Rotaviren zu verabreichen. Weil daher die gleichzeitige Gabe von Rotavirusimpfstoffen zum Zeitpunkt der klinischen Studien noch nicht Teil der wissenschaftlichen Fragestellungen war, gibt es derzeit noch keine publizierten Daten zu dieser Fragestellung.

Sicherheit

Bei alleiniger Gabe von Bexsero® waren die erfragten und gemeldeten Nebenwirkungen in der klinischen Phase (Fieber, Änderung im Essverhalten, Schläfrigkeit, Erbrechen, Diarrhö, Reizbarkeit, Weinen) ähnlich denen, die bei der alleinigen Gabe von Routinekinderimpfstoffen auftreten können. Säuglinge zeigten Fieber, eine Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle, Änderungen im Essverhalten und Reizbarkeit häufiger, wenn Bexsero® zeitgleich mit 2 weiteren Routineimpfstoffen (PCV7 und DTaP-HBV-IPV/Hib) gegeben wurde, als bei einer alleinigen Verabreichung [ 16 , 17 , 18 ].

Trat Fieber ein, folgte dieses generell einem vorhersagbaren Muster. Die Temperaturkurven waren 6 h nach der Impfung am höchsten, zeigten eine starke Abnahme am zweiten und eine Normalisierung am dritten Tag. Die prophylaktische Gabe von Paracetamol zur Zeit der Impfung oder kurz darauf kann die Häufigkeit und Intensität von fiebrigen Reaktionen (≥ 38,5 °C) nach der Gabe von Bexsero® reduzieren. Die Immunogenität von Bexsero®, aber auch der anderen gleichzeitig verabreichten Impfstoffe wird durch diese Maßnahme nicht beeinträchtigt. Die Aufklärung der Eltern über ein mögliches Auftreten von Fieber sowie dessen Verlaufsmuster und mögliche Behandlungsmaßnahmen kann helfen, Bedenken zum Thema Fieber nach Impfungen zu reduzieren. In einer klinischen Open-label-Substudie, in der die Eltern über das mögliche Auftreten von Fieber und dessen Verlauf aufgeklärt wurden, war die Frequenz der Konsultationen des Studienarztes bei Fieber zwischen den beiden Behandlungsarmen Bexsero® plus Routineimpfstoffe (1,4 %) und Routineimpfstoffe allein (1,8 %) vergleichbar [ 19 ].

Die Verträglichkeit von Bexsero® bei Jugendlichen und Erwachsenen war generell gut. Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten lokalen und systemischen Nebenwirkungen waren Schmerz an der Injektionsstelle, Unwohlsein und Kopfschmerz. Die Fieberraten waren mit der Gabe von Placebo vergleichbar [ 17 ].

In den Zulassungsstudien des Impfstoffs fanden sich bei über 6000 geimpften Säuglingen und Kleinkindern 6 Kawasaki-Fälle in den Studiengruppen, in denen mit Bexsero® geimpft wurde. Davon fielen 2 Fälle zeitlich mit der Impfung zusammen, ein Fall von Morbus Kawasaki trat in einer Kontrollgruppe auf. Mit Meldeschluss Juni 2014 kam es seit der Verfügbarkeit von Bexsero® weltweit zu keinen Meldungen bezüglich des Morbus Kawasaki. In einer unpublizierten retrospektiven Analyse von österreichischen Kindern mit Diagnose eines Morbus Kawasaki bei der Spitalsentlassung fanden sich keine Zeichen einer Häufung dieser Erkrankung.

Fazit für die Praxis

Die Verfügbarkeit des Impfstoffs schließt die letzte Lücke in der Prävention von IME, bei denen die Serogruppe B in Österreich und auch in Europa bezüglich der Erkrankungszahlen die dominierende Gruppe ist. Die flexiblen Impfschemata, die für Bexsero® getestet und zugelassen wurden, ermöglichen die Integration der Impfung gegen Meningokokken der Serogruppe B in unterschiedliche nationale Kinderimpfprogramme ( Tab. 1 ). Das Risiko einer Infektion ist bei Säuglingen und Kindern zwischen 1 und 4 Jahren am höchsten – in diesem Lichte muss auch die in klinischen Studien gezeigte erhöhte Reaktogenität bezüglich leichter und moderater Nebenwirkungen von Bexsero® bei der Applikation mit zusätzlichen Routineimpfstoffen gegen die erfolgversprechende Immunogenität des Impfstoffs abgewogen werden.

Mit dem im Juni publizierten Addendum zum Österreichischen Impfplan 2014 wird die Impfung gegen Meningokokken der Gruppe B jetzt als Individualschutz bevorzugt ab dem Alter von 2 Monaten empfohlen. Älteren Säuglingen, Kindern und Jugendlichen soll die Impfung gegen die Serogruppe B im Sinne einer Nachholimpfung angeboten werden, als Indikationsimpfung ist sie für Personen im Gesundheitsdienst und Risikopersonen (insbesondere Immundefiziente) vorgesehen [ 21 ].

Fachkurzinformation

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bexsero Injektionssuspension in Fertigspritze
Impfstoff gegen Meningokokken der Gruppe B (rDNA, Komponenten, adsorbiert)

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Dosis (0,5 ml) enthält:

Rekombinantes NHBA-Fusionsprotein von Neisseria meningitidis der Gruppe B1,2,3
50 Mikrogramm
Rekombinantes NadA-Protein von Neisseria meningitidis der Gruppe B1,2
50 Mikrogramm
Rekombinantes fHbp‑Fusionsprotein von Neisseria meningitidis der Gruppe B1,2
50 Mikrogramm
Vesikel der äußeren Membran (Outer Membrane Vesicle, OMV) von Neisseria meningitidis der Gruppe B
Stamm NZ98/254, gemessen als Menge des Gesamtproteins mit PorA P1.42
25 Mikrogramm

1 in E. coli‑Zellen mittels rekombinanter DNA‑Technologie hergestellt
2 an Aluminiumhydroxid (0,5 mg Al3+) adsorbiert
3 NHBA (Neisseria-Heparin-bindendes Antigen), NadA (Neisseria-Adhäsin A), fHbp (Faktor-H-bindendes Protein)

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Histidin, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke; Angaben zum Adsorbens siehe Abschnitt 2.

Anwendungsgebiete

Bexsero ist indiziert für die aktive Immunisierung von Personen im Alter ab 2 Monaten und älter gegen invasive Meningokokken-Erkrankungen durch Neisseria meningitidis der Gruppe B. Beim Impfen sollten die Auswirkungen invasiver Erkrankungen in den verschiedenen Altersgruppen sowie die Variabilität der Antigenepidemiologie bei Stämmen der Gruppe B in verschiedenen geographischen Regionen berücksichtigt werden. Informationen zum Schutz vor bestimmten Stämmen der Gruppe B siehe Abschnitt 5.1. Die Anwendung dieses Impfstoffs sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Empfehlungen erfolgen.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l., Via Fiorentina 1, 53100 Siena, Italien

Abgabe:

NR, apothekenpflichtig

Pharmakotherapeutische Gruppe: Meningokokken‑Impfstoffe, ATC-Code: J07AH09

Weitere Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Tab1 Meningokokken

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. C. Schludermann: Beschäftigungsverhältnis Novartis Vaccines, Österreich, Medical Advisor. W. Zenz gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

Literatur

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